不同劑量氨基己酸對(duì)嬰幼兒腭裂修復(fù)術(shù)圍術(shù)期創(chuàng)面出血的影響

余高鋒?陳柳妹?金賽芬?彭亮明?陳亦陽?侯勁松

【摘要】目的 探討不同劑量氨基己酸（EACA）對(duì)嬰幼兒腭裂修復(fù)術(shù)患者創(chuàng)面出血的影響。方法 選取擇期接受腭裂修復(fù)術(shù)的120例患兒，年齡6～36個(gè)月，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)，將其隨機(jī)分為常規(guī)劑量組（E1組）、低劑量組（E2組）和對(duì)照組（C組），每組40例。E1、E2組患兒切皮前開始給予負(fù)荷劑量EACA 40 mg/kg、

20 min，維持量分別為30 mg/（kg·h）和10 mg/（kg·h），C組患兒輸注相應(yīng)劑量生理鹽水。3組患兒的麻醉方案相同，比較其術(shù)中、拔管前和術(shù)后24 h創(chuàng)面出血評(píng)分、術(shù)中出血量、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前及術(shù)后24 h纖維蛋白原濃度以及延遲出血、深靜脈血栓和癲癇的發(fā)生情況。結(jié)果 與C組比較，E1、E2組術(shù)中和氣管拔管前創(chuàng)面出血評(píng)分降低，術(shù)中出血量減少，術(shù)后24 h纖維蛋白原濃度升高（P均< 0.05）；E1、E2組間比較則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。3組間手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)后延遲出血等情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。3組患兒均未出現(xiàn)術(shù)后深靜脈血栓和癲癇。結(jié)論 EACA可改善嬰幼兒腭裂修復(fù)術(shù)圍術(shù)期創(chuàng)面出血情況，降低創(chuàng)面延遲出血的發(fā)生率，低劑量EACA的止血效果良好，可為臨床用藥提供參考。

【關(guān)鍵詞】腭裂修復(fù)術(shù)；嬰幼兒；創(chuàng)面出血；氨基己酸；術(shù)中出血；延遲出血

Effect of different doses of ε-aminohexanoic acid on perioperative wound bleeding in infants with cleft palate repair Yu Gaofeng△， Chen Liumei， Jin Saifen， Peng Liangming， Chen Yiyang， Hou Jinsong .△Department of Anesthesiology， Guangzhou Women and Childrens Medical Center， Guangzhou 510623， China

Corresponding author， Peng Liangming， E-mail： liangmingpeng@126.com

【Abstract】 Objective To observe the effect of different doses of ε-aminocaproic acid （EACA） on wound bleeding in infants undergoing cleft palate repair. Methods One hundred and twenty infants scheduled to undergo cleft palate repair， aged from 6 to 36 months， ASA status Ⅰ or Ⅱ， were randomly divided into the control （group C）， conventional-dose EACA （group E1） and low-dose EACA groups （group E2）， 40 cases in each group. Infants in groups E1 and E2 were administrated with a loading dose of EACA （40 mg/kg） for 20 min before incision， followed by continuous infusion of 30 mg/（kg·h） and 10 mg/（kg·h） in two groups， respectively. In group C， continuous infusion of normal saline was applied. Same anesthesia regimen was delivered for all patients among three groups. Wound bleeding scores during operation， before extubation and 24 h after operation， intraoperative blood loss， anesthesia time， operation time， and fibrinogen concentration before and 24 h after surgery， and the incidence of delayed haemorrhage， deep vein thrombosis and epilepsy were recorded. Results Compared with group C， the wound bleeding scores during operation and before extubation in group E1 and E2 were significantly lower， the amount of intraoperative blood loss was significantly less， and the fibrinogen concentration at postoperative 24 h was significantly increased （all P < 0.05）， while no significant statistical difference was observed between groups E1 and E2 （all P > 0.05）. There were no statistically significant differences in operation time， anesthesia time and the incidence of delayed hemorrhage among three groups （all P > 0.05）. No deep vein thrombosis or epilepsy occurred among three groups. Conclusion The application of EACA in infants with cleft palate repair can mitigate perioperative wound bleeding and lower the incidence of delayed hemorrhage. Low-dose EACA yields favorable hemostatic effect. These findings provide reference for drug use in clinical practice.

【Key words】Cleft palate repair； Infant； Wound bleeding； ε-aminocaproic acid；? Intraoperative bleeding；

Delayed hemorrhage

腭裂修復(fù)術(shù)是先天性腭裂畸型的主要治療方法。術(shù)中需要對(duì)口腔上腭黏膜瓣進(jìn)行充分剝離，手術(shù)創(chuàng)傷及局部刺激較大，創(chuàng)面出血較多，此外，修復(fù)腭裂后，雙側(cè)暴露的減張切口以及術(shù)后患兒哭鬧躁動(dòng)引起的術(shù)野摩擦，容易導(dǎo)致術(shù)后創(chuàng)面出現(xiàn)滲血和再出血，甚至引起誤吸乃至窒息［1］。氨基己酸（EACA）是一種臨床常用的抗纖維蛋白溶解藥，能夠被機(jī)體快速代謝，可有效減少圍術(shù)期出血量，降低輸血和術(shù)后再出血風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于小兒脊柱、心臟和顱面外科等手術(shù)中［2-5］。然而，EACA在嬰幼兒腭裂修復(fù)術(shù)中的應(yīng)用目前尚未見報(bào)道。本研究組設(shè)計(jì)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察不同劑量EACA對(duì)腭裂修復(fù)術(shù)嬰幼兒患者創(chuàng)面出血的影響，為臨床應(yīng)用EACA提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2019年7月至2020年6月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心擇期接受首次腭裂修復(fù)術(shù)的患兒為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：月齡6～36個(gè)月，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)為Ⅰ或Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次腭裂修復(fù)術(shù)，患兒合并血液系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、嚴(yán)重心肺疾病、癲癇，凝血功能異常，對(duì)EACA過敏等。剔除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后拔管困難或需長(zhǎng)時(shí)間呼吸機(jī)支持治療。由計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字表，將按上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出的120例患兒隨機(jī)分為常規(guī)劑量組（E1組）、低劑量組（E2組）、對(duì)照組（C組），每組40例。本研究經(jīng)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)，穗婦兒批字2019第24501號(hào)），并獲得患兒法定監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書。

二、麻醉方法

患兒入室后進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括心電圖、脈搏血氧飽和度、無創(chuàng)血壓、腋下皮膚溫度。建立靜脈通道后，麻醉誘導(dǎo)使用丙泊酚3 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg 進(jìn)行快速序貫誘導(dǎo)。手術(shù)前選擇0.2%羅哌卡因復(fù)合

1∶200 000濃度的腎上腺素溶液進(jìn)行局部浸潤(rùn)，劑量0.5 mL/kg。麻醉維持選擇七氟醚（3%～4%）聯(lián)合瑞芬太尼0.05～0.15 μg/（kg·min）。術(shù)中依據(jù)心率、血壓等進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，維持心率、血壓波動(dòng)于基礎(chǔ)值±20%范圍以內(nèi)，必要時(shí)可使用血管活性藥。術(shù)畢前15 min靜脈推注氟比洛芬酯

1.0 mg/kg。術(shù)畢帶氣管導(dǎo)管轉(zhuǎn)送麻醉復(fù)蘇室（PACU）進(jìn)行麻醉復(fù)蘇。

三、干預(yù)措施和盲法

E1、E2組患兒在氣管插管完成后，靜脈給予EACA（揚(yáng)州中寶藥業(yè)股份有限公司，產(chǎn)品批號(hào)301191107），具體方案如下：EACA 2 g加生理鹽水稀釋至50 mL，2組負(fù)荷劑量均為40 mg/kg，輸注時(shí)長(zhǎng)為30 min；隨后2組患兒輸注速度分別調(diào)為30 mg/（kg· h）和10 mg/（kg· h），持續(xù)輸注直至手術(shù)結(jié)束。C組按照換算輸注相應(yīng)劑量生理鹽水。輸注用EACA或生理鹽水由指定的麻醉護(hù)士進(jìn)行配制并以“A、B和C”標(biāo)記。實(shí)驗(yàn)分組和給藥方案對(duì)主麻醉醫(yī)師、外科醫(yī)師、術(shù)后隨訪人員實(shí)施盲法。

四、觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)為術(shù)中創(chuàng)面出血評(píng)分，按照Cohen-Kerem等［6］制定的方法，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)由外科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定：1分為極少量出血，術(shù)野優(yōu)秀；2分為少量出血，很少需要吸引，術(shù)野良好；3分為明顯出血，需要頻繁吸引，術(shù)野可接受；4分為明顯出血，需要吸引和壓迫止血，術(shù)野差；5分為大量出血，術(shù)野無法滿足手術(shù)要求。術(shù)后氣管拔管前和術(shù)后24 h創(chuàng)面出血評(píng)分由對(duì)分組保持盲態(tài)的麻醉護(hù)士參照本實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)制定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，具體如下：1分為無明顯滲血或活動(dòng)性出血；2分為可見局部滲血，但無血流形成；3分為局部滲血，形成細(xì)血流；4分為彌漫滲血，需重新壓迫止血；5分為活動(dòng)性出血，需再次手術(shù)止血。記錄術(shù)中出血量、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間，術(shù)后延遲出血（定義為復(fù)蘇期間或返回外科病房出現(xiàn)創(chuàng)面出血導(dǎo)致需行重新壓迫止血），術(shù)后24 h血漿纖維蛋白原濃度，深靜脈血栓和癲癇的發(fā)生情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以? 表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊時(shí)采用單因素方差分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)采用LSD法進(jìn)行比較。非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，選擇Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)采用Bonferroni法進(jìn)行兩兩比較。計(jì)數(shù)資料間比較使用Fisher確切概率法。所有分析均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P < 0.05或P < 0.05/3為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、3組接受腭裂修復(fù)術(shù)患兒一般情況比較

120例患兒完成實(shí)驗(yàn)觀察者共計(jì)112例。其中E1組38例，1例患兒手術(shù)取消（術(shù)前檢查結(jié)果異常），1例患兒帶氣管導(dǎo)管轉(zhuǎn)送術(shù)后監(jiān)護(hù)室；E2組37例，3例手術(shù)取消（1例術(shù)前家屬放棄手術(shù)，2例術(shù)前發(fā)熱）；C組37例，3例患兒手術(shù)臨時(shí)取消（2例術(shù)前發(fā)熱，1例上呼吸道感染）。3組患兒的月齡、體重、性別、ASA分級(jí)、腭裂分度、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05）。見表1。

二、3組接受腭裂修復(fù)術(shù)患兒術(shù)中、術(shù)后拔管前及術(shù)后24 h創(chuàng)面出血情況比較

與C組比較，E1、E2組術(shù)中和拔管前創(chuàng)面出血評(píng)分降低（P均< 0.05/3），E1組和E2組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。術(shù)后24 h創(chuàng)面出血評(píng)分，E1組低于C組，E1組與E2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見圖1、表2。

三、3組接受腭裂修復(fù)術(shù)患兒術(shù)中出血量、術(shù)前和術(shù)后24 h纖維蛋白原濃度比較

與C組比較，E1和E2組患兒術(shù)中出血量較少，術(shù)后24 h纖維蛋白原濃度升高（P < 0.05）；E1和E2組術(shù)中出血量、術(shù)后24 h纖維蛋白原濃度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。見表3。

四、3組接受腭裂修復(fù)術(shù)患兒術(shù)后24 h創(chuàng)面延遲出血、深靜脈血栓和癲癇的發(fā)生情況比較

E1組1例、C組3例、E2組0例患兒發(fā)生術(shù)后24 h內(nèi)創(chuàng)面再出血，3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.159）。3組患兒術(shù)后均無發(fā)生深靜脈血栓和癲癇。

討論

本研究采用常規(guī)劑量、低劑量的EACA應(yīng)用于嬰幼兒腭裂修復(fù)手術(shù)，結(jié)果顯示術(shù)中靜脈輸注2種劑量的EACA均能有效降低創(chuàng)面出血評(píng)分。作為腭裂的主要治療手段，腭裂修復(fù)術(shù)需對(duì)上腭軟組織進(jìn)行充分的剝離和松解，必要時(shí)還需進(jìn)行上腭軟組織延長(zhǎng)［7］。上腭血管豐富，創(chuàng)面的出血會(huì)影響術(shù)野的暴露，干擾手術(shù)醫(yī)師操作［8］。雖然一般情況下其總出血量有限，但仍有研究報(bào)道約0.2%的腭裂修復(fù)術(shù)需要進(jìn)行輸血治療［9］。研究表明，EACA可明顯減少青少年脊柱、心臟以及顱面部手術(shù)圍術(shù)期失血量和輸血需求［10］。本研究結(jié)果顯示，使用EACA的2組患兒創(chuàng)面出血量減少，創(chuàng)面評(píng)分下降，術(shù)野質(zhì)量明顯優(yōu)于生理鹽水對(duì)照組。

本研究使用EACA的患兒在術(shù)畢氣管拔管前創(chuàng)面出血評(píng)分低于生理鹽水對(duì)照組，其中E1組術(shù)后24 h創(chuàng)面出血評(píng)分也低于對(duì)照組。在術(shù)后復(fù)蘇階段，患兒應(yīng)激反應(yīng)逐漸增強(qiáng)，吸痰等操作刺激會(huì)導(dǎo)致咽部運(yùn)動(dòng)加強(qiáng)，松弛切口承受來自于縫合部位的張力等，可能導(dǎo)致術(shù)后創(chuàng)面出血。此外，術(shù)后吞咽動(dòng)作加強(qiáng)、哭泣以及傷口水腫、感染等因素也可能增加創(chuàng)面延遲出血的風(fēng)險(xiǎn)［11］。EACA通過可逆地阻斷纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，阻止其對(duì)纖溶酶的激活，進(jìn)而阻斷聚合纖維蛋白的裂解，從而達(dá)到穩(wěn)定血栓并減少出血的作用［12］。在抑肽酶因其嚴(yán)重不良反應(yīng)被臨床棄用之后，EACA被越來越多地用于臨床止血。眾多涉及小兒手術(shù)的研究表明，EACA能夠有效降低術(shù)后出血率［3-5］。本研究中E1、E2組拔管前和術(shù)后24 h創(chuàng)面出血評(píng)分的下降，表明術(shù)中靜脈輸注EACA可以有效降低患兒術(shù)后延遲出血的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究采用了2種不同劑量的EACA進(jìn)行維持用藥，結(jié)果顯示低劑量EACA對(duì)接受腭裂修復(fù)術(shù)患兒的創(chuàng)面出血作用與高劑量EACA相當(dāng)。關(guān)于小兒應(yīng)用EACA目前沒有明確推薦劑量，但結(jié)合以上研究結(jié)果可知，EACA的應(yīng)用劑量范圍較為寬廣，可根據(jù)手術(shù)損傷和出血量的不同進(jìn)行用量調(diào)整。此外，在本研究中使用EACA的2組患兒術(shù)后24 h纖維蛋白原濃度均較對(duì)照組高，類似的結(jié)果也出現(xiàn)在Thompson等［13］的病例報(bào)道中。其可能原因是EACA通過抗纖溶作用穩(wěn)定已形成的血栓，減少出血，從而降低纖維蛋白原的消耗，使其維持在相對(duì)較高水平。本研究的E1、E2組患兒均未出現(xiàn)深靜脈血栓形成，提示該劑量EACA應(yīng)用于腭裂手術(shù)患兒不會(huì)增加患兒深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。癲癇發(fā)作是使用EACA的重要并發(fā)癥之一。本研究術(shù)后72 h內(nèi)均未觀察到患兒癲癇發(fā)作，但由于樣本量及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的原因，并不能證明所使用劑量的EACA與腭裂患兒術(shù)后癲癇發(fā)作之間的關(guān)系。

本研究存在以下不足之處，首先是未能測(cè)定術(shù)中患兒EACA的血漿濃度，難以評(píng)估EACA藥物濃度和止血效果之間的直接關(guān)系。其次是沒有設(shè)置止血藥物如氨甲環(huán)酸作為對(duì)照組，不能得到藥物優(yōu)劣性的比較結(jié)果。此外，EACA可能導(dǎo)致嬰幼兒腎功能損害，本研究未對(duì)患兒圍術(shù)期腎功能進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述，持續(xù)靜脈輸注EACA能有效減少嬰幼兒腭裂修復(fù)術(shù)的創(chuàng)面滲血情況，改善手術(shù)視野，并無明顯增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；靜脈輸注較低劑量EACA對(duì)腭裂修復(fù)手術(shù)創(chuàng)面同樣具有較好的止血效果，可為嬰幼兒腭裂修復(fù)術(shù)使用EACA提供相關(guān)臨床參考。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 丁學(xué)強(qiáng)， 朱李軍. 醫(yī)用生物蛋白膠在嬰幼兒腭裂整復(fù)術(shù)中的應(yīng)用. 新醫(yī)學(xué)， 2002， 33（4）： 205-206.

［2］ Ortmann E， Besser M W， Klein A A. Antifibrinolytic agents in current anaesthetic practice. Br J Anaesth， 2013， 111（4）： 549-563.

［3］ Karimi S， Lu V M， Nambiar M， et al. Antifibrinolytic agents for paediatric scoliosis surgery： a systematic review and meta-analysis. Eur Spine J， 2019， 28（5）： 1023-1034.

［4］ Borst A J， Bonfield C M， Deenadayalan P S， et al. ε-Aminocaproic acid versus tranexamic acid in children undergoing complex cranial vault reconstruction for repair of craniosynostosis. Pediatr Blood Cancer， 2021， 68（8）： e29093.

［5］ Riaz O， Aqil A， Asmar S， et al. Epsilon-aminocaproic acid versus tranexamic acid in total knee arthroplasty： a meta-analysis study. J Orthop Traumatol， 2019， 20（1）： 28.

［6］ Cohen-Kerem R， Brown S， Villase?or L V， et al. Epinephrine/Lidocaine injection vs. saline during endoscopic sinus surgery. Laryngoscope， 2008， 118（7）： 1275-1281.

［7］ Shaw W， Semb G， Lohmander A， et al. Timing of primary surgery for cleft palate （TOPS）： protocol for a randomised trial of palate surgery at 6 months versus 12 months of age. BMJ Open， 2019， 9（7）： e029780.

［8］ Ahti V， Alaluusua S， Rautio J， et al. Palatal re-repair with double-opposing Z-plasty in treatment of velopharyngeal insufficiency of patients with unilateral cleft lip and palate. J Craniofac Surg， 2020， 31（8）： 2235-2239.

［9］ Mets E J， Chouairi F， Torabi S J， et al. Predictors of adverse events following cleft palate repair. J Craniofac Surg， 2019， 30（5）： 1414-1418.

［10］ Bolufer A， Iwai T， Baughn C， et al. Epsilon aminocaproic acids safety and efficacy in pediatric surgeries including craniosynostosis repair： a review of the literature. Cureus， 2022， 14（5）： e25185.

［11］ Paine K M， Paliga J T， Tahiri Y， et al. An assessment of 30-day complications in primary cleft palate repair： a review of the 2012 ACS NSQIP pediatric. Cleft Palate Craniofac J， 2016， 53（3）： 357-362.

［12］ Li Y， Wang J. Efficacy of aminocaproic acid in the control of bleeding after total knee and hip arthroplasty： a systematic review and meta-analysis. Medicine， 2019， 98（9）： e14764.

［13］ Thompson G H， Florentino-Pineda I， Armstrong D G， et al. Fibrinogen levels following Amicar in surgery for idiopathic scoliosis. Spine， 2007， 32（3）： 368-372.

（收稿日期：2022-07-20）

（本文編輯：洪悅民）