慢性乙型肝炎中醫藥免疫調控治療的理論與實踐

李曉斌， 劉博文， 李 峰， 蘇曉鵬， 胡世平

1 北京中醫藥大學， 北京 100029； 2 北京中醫藥大學深圳醫院， 廣東 深圳 518172

慢性乙型肝炎（CHB）作為主要的病毒性傳染病之一，嚴重威脅著人類健康。當前我國HBV 感染者約7 000 萬例，其中2 000 萬～3 000 萬為CHB 患者［1］。HBV 主要通過逃避、破壞、激活和調節宿主的免疫系統來影響CHB的發生發展，宿主免疫應答是決定其轉歸的重要因素［2］?？共《救詾橹委烠HB的關鍵，以核苷（酸）類似物（NAs）及干擾素（IFN）為主，但二者各自存在局限性，如應答不佳及嚴重副反應等，且無法達到“功能性治愈”［3］。因此，抗病毒聯合免疫治療可能是治愈CHB的有效途徑［4］。目前研究［5］發現，中藥可通過抑制病毒復制，調控宿主免疫功能，調節炎癥反應等發揮治療CHB的作用，以免疫調節的研究較為深入。本文對中醫藥通過免疫調控治療CHB 的理論與實踐研究進行綜述，以期為防治CHB提供新思路。

1 中醫理論與免疫

1.1 整體觀與免疫 整體觀念是中醫學理論體系的指導思想，認為人體各臟腑、組織、器官構成一個整體，形成以五臟為中心的五大系統，各系統之間以經絡為通道，通過五行生克制化及氣血津液的交融，共同維持生理功能的動態平衡［6］。這與現代醫學中免疫系統對人體生理病理的整體調節作用有相似之處。免疫系統是由多個解剖系統、不同組織和多種細胞及分子共同參與并實現免疫防御、免疫監視和免疫自穩功能的復雜生理系統［7］，免疫功能不僅受免疫系統自身的調節，還涉及神經、內分泌系統的影響，共同構成神經-內分泌-免疫網絡，以激素、神經遞質、細胞因子等為介質發揮免疫調節作用，形成維持正常免疫功能的整體調節機制。免疫性疾病的病理表現多涉及機體的不同系統，其發病機制與多分子、多細胞、多通路相關，與中醫的“整體觀”一致［8］。

1.2 正邪理論與免疫 《黃帝內經》云：“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”?！罢龤狻敝溉梭w正常的生理功能和抗病能力，邪氣為一切致病因素的總稱。人體正氣充盛，各臟腑功能協調，氣血陰陽平衡，可驅邪外出；正氣虧虛，則無力抗邪，邪氣乘虛而入，臟腑功能失調，氣血陰陽失衡，從而導致疾病的發生?！罢龤狻毕喈斢诿庖呦到y的三大生理功能：免疫防御、自穩與監視，“邪氣”泛指存在于機體內外的致病因素。免疫防御指抵抗外界病原微生物的功能，類似于中醫之正氣抵抗外邪；免疫自穩指免疫系統及時清除自身抗原，維持內環境的穩定，相當于正氣調節陰陽平衡；免疫監視指識別、殺傷并及時清除體內突變的細胞，防止腫瘤發生的功能，與正氣協調臟腑功能，防止瘀血痰濁導致“積聚”的產生功能類似。免疫系統功能正常，可有效識別并排除“異己”，維持機體正常的生理功能，正如《素問·評熱病論篇》所言：“正氣強盛，奮起抗邪，鼓邪外出，邪去正安”。而免疫系統功能紊亂會導致疾病的發生發展［9］。

1.3 陰陽理論與免疫 《黃帝內經》云：“陰平陽秘，精神乃治”。陰陽的對立與平衡是維持機體正常生理功能的基礎。免疫系統中各器官、細胞、分子發揮其促進或抑制作用，維持機體的免疫穩態，若免疫功能低下，則宿主易受病原微生物的侵襲，導致感染性疾病的發生；若免疫功能亢進，則宿主的組織器官受免疫系統攻擊，導致某些自身免疫性疾病的產生。故免疫功能平衡是維持機體正常生理功能的關鍵，與中醫陰陽理論不謀而合。

2 中醫通過免疫調節作用治療CHB的理論基礎

目前認為，持續HBV 復制、肝組織學改變以及機體免疫應答紊亂是CHB 治療的三大瓶頸［10］，而有效的免疫應答不僅能夠控制病毒的復制和清除，還參與CHB 的發展，是決定CHB 臨床轉歸與療效的重要因素［4］，因此針對CHB的免疫調節至關重要。中醫學的整體觀念、正邪及陰陽理論與現代免疫學密切相關，為中醫在治療CHB 中發揮免疫調節作用提供理論依據。

2.1 CHB 的基本病機與免疫 中醫學認為正氣不足，濕熱疫毒之邪內侵為CHB 發病的主要原因，基本病機為“正虛邪戀”［11］。劉渡舟［12］提出乙型肝炎發病系正虛的基礎上，濕熱毒邪內侵，導致氣滯、血瘀、水停等一系列病理變化。高月求等［13］從伏氣溫病理論探討乙型肝炎慢性化機制，認為正氣不足、邪氣內伏是CHB的主要病機。童光東等［14］認為CHB發病系疫毒之邪于正虛之時侵入人體，伏于肝血不去致感染的慢性化，提出“虛、毒”是CHB的最本質病機，并認為治療上應以補虛為本，清除疫毒貫穿始終。如前所述，現代醫學中，中醫之“正氣”指機體免疫系統的正常生理功能，“正虛”即機體抗病毒免疫功能失衡，與CHB的發生發展密切相關。固有免疫不足及適應性免疫缺陷是導致HBV 感染后慢性化的重要原因，而免疫系統過度激活是導致CHB 相關急性/亞急性肝損傷的關鍵病理基礎。因此，調節機體免疫功能對于治療CHB至關重要。

2.2 CHB 的中醫證型與免疫 研究表明CHB 的中醫證型與機體免疫功能相關。田廣俊等［15］發現，不同證型的CHB患者外周血淋巴細胞存在差異，表現為疾病由實證向虛實夾雜證、虛證轉化的過程中，CD4+T淋巴細胞的水平及CD4+/CD8+T 淋巴細胞比值逐漸降低，而CD8+T淋巴細胞的水平逐漸升高。王振常等［16］研究發現CHB 患者中醫證型與IL-2、IL-10、IL-12、TNF-α及補體C3水平密切相關，反映其免疫功能與中醫證型相關。

由此可知，中醫藥通過免疫調節治療CHB具有一定的理論基礎，且CHB患者不同中醫證型的免疫狀態存在差異，將辨證論治與現代醫學的免疫指標相結合，可更好地發揮中藥對CHB的免疫調節作用。

3 中醫通過免疫調節作用治療CHB的相關研究

HBV 是非致細胞病變型病毒，宿主對其產生的免疫應答是導致疾病發生發展的關鍵。大量臨床研究證實CHB 患者抗病毒藥物的療效與機體免疫狀態密切相關。目前CHB 的治療以NAs 和IFN 為主，此類藥物雖然有利于抑制HBV復制，但均無法恢復宿主的免疫功能并產生持續的病毒學應答，無法根除HBV 感染?；诖?，王福生院士［4］提出“爬坡假說”，強調在保肝、抗病毒治療的基礎上聯合有效的免疫調節治療，增強或重建宿主針對HBV 的免疫應答。葉永安等［17］提出中藥“免疫孵育”的概念，即用中藥創造有助于提高抗病毒效果的宿主免疫狀態，再適時聯合抗病毒藥物，進一步提高HBeAg轉陰率。目前研究已證實中藥可通過調控宿主的免疫功能發揮抗HBV的作用［5］。

3.1 中醫藥調控CHB的固有免疫

3.1.1 樹突狀細胞（DC） DC作為重要的抗原提呈細胞之一，是啟動并調節免疫應答的關鍵［18］。研究［19］發現，與健康人相比，HBV 感染者DC免疫相關基因的表達顯著下降，其表面CD80、CD86、CD40分子下調，抗原提呈、細胞遷移及細胞因子的產生能力均明顯減弱。DC功能受損，可能是HBV 逃避免疫應答，導致病毒持續感染和疾病慢性化的重要原因之一［20］。彭建平等［21］發現補腎解毒方能提高HBV 感染免疫耐受期患者DC表面CD80、CD86、人類白細胞抗原-DR 的表達，促進HBV感染免疫耐受狀態下DC的成熟。在HBV轉基因小鼠中，當歸多糖可上調DC 表面協同刺激分子CD86的表達，增強其促T淋巴細胞增殖和抗原呈遞功能，進而誘導細胞免疫應答，同時分泌IL-12、IFN-γ 增加，有利于HBV的抑制或清除［22］。魯艷平等［23］觀察到涼血滋腎益氣顆粒治療24周，可提高CHB 患者DC 表面正性共刺激分子（人類白細胞抗原-DR、CD86、CD80 和CD1α）的表達水平，并增加IL-12 的分泌，改善免疫功能。中藥通過增強樹突狀細胞的功能來抑制HBV，起到“扶正以祛邪”的作用。

3.1.2 自然殺傷細胞（NK 細胞） NK 細胞是固有免疫系統的重要組成部分，可快速清除病毒感染的細胞，并且在適應性免疫中起到了重要的調節作用［24］。在慢性HBV 感染的免疫清除期，肝臟內活化的NK 細胞比例增高，在殺傷病毒感染細胞、抑制病毒復制的同時，也可能造成肝損傷［25］。研究表明CHB 患者中，NK 細胞的數量顯著降低［26］，其表面抑制性分子表達上調［25］，與HBV 感染的慢性化相關。靈貓方是在王靈臺先生補腎方的基礎上形成的，具有補腎養肝、清熱利濕的功效，聯合抗病毒藥物可顯著提高CHB患者NK 細胞數量及其胞內外Toll樣受體3的表達水平，通過調節宿主免疫，降低轉氨酶水平并改善患者臨床癥狀［27］。高月求等［28］發現補腎方可降低CHB患者外周血中NK 細胞免疫效應分子顆粒溶素的分泌，減少對肝細胞的細胞毒作用。由此可知，中藥既可改善NK細胞的功能，增強其抗HBV 的作用，又可避免肝細胞的損傷，“祛邪而不傷正”。

3.1.3 巨噬細胞 巨噬細胞可通過模式識別受體與HBV相互作用，分泌不同的細胞因子調節組織炎癥反應。此外，巨噬細胞可調節T 淋巴細胞功能，在適應性免疫中亦發揮重要作用，影響HBV 相關的免疫應答［29］。在HBV 感染的過程中，巨噬細胞出現M1 型/M2 型失衡并向M2 型極化的現象，可能參與其慢性化［30］。研究［31］發現蛇黃肝炎湯可促進免疫抑制大鼠體內巨噬細胞的吞噬能力，增強機體的免疫應答。Fang 等［32］報道中藥活性提取物香菇多糖能促進巨噬細胞中IL-1β、IL-12、TNF-α 等細胞因子的分泌來緩解HBsAg 誘導的宿主免疫功能損傷?？喽棺拥挠行Щ钚猿煞只倍▔A可抑制HepG 2.2.15 細胞分泌HBsAg、HBeAg 及Pre-S1，可能與抑制小鼠腹腔巨噬細胞產生TNF-α 進而發揮抗病毒作用有關［33-34］。中藥通過介導巨噬細胞的分化及效應因子的產生抑制HBV 的復制并調節宿主的免疫應答，體現了其多靶點治療疾病的特點。

3.2 中醫藥調控CHB的適應性免疫

3.2.1 T 淋巴細胞 T 淋巴細胞是淋巴細胞的主要組分，其介導的細胞免疫在HBV 的清除中起重要作用。HBV 感染的過程中，病毒特異性T 淋巴細胞功能衰竭可導致感染的慢性化。研究發現慢性HBV 感染者中，CD4+/CD8+T 淋巴細胞的比例失調，CD4+T 淋巴細胞的分化失衡［35］，調節性T 淋巴細胞（Treg）的比例升高，抑制HBV 特異性免疫反應，可能導致HBV 的持續性感染。扶正祛毒方能夠影響HBV 感染小鼠CD4+T 淋巴細胞的分化，使外周血中輔助性T 淋巴細胞（Th）1/Th2 的比例增加，抑制IL-4 的表達，促進IL-2的表達及CD8+T淋巴細胞的增殖，發揮清除HBV的作用［36］。高月求等［37］發現輕度ALT 升高（1～2 倍正常值上限）的CHB 患者經補腎方治療后，Treg 的比例下調，且CD4+T淋巴細胞分泌INF-γ的水平增加；在恩替卡韋（ETV）經治的CHB 患者中，聯合補腎方可增加Th1 的數量，減少Treg 的比例，可能與HBsAg 的清除相關［38］。臨床研究［23，39-41］發現健脾柔肝方、涼血滋腎益氣方、疏肝健脾補腎方、和解湯均能調節CHB 患者外周血中CD4+T 淋巴細胞水平及CD4+/CD8+T 淋巴細胞的比例，改善T 淋巴細胞功能狀態，有利于HBV的清除。由此可知，中藥可通過調節T 淋巴細胞的比例及功能，恢復免疫系統的平衡以治療CHB，使機體達到“陰平陽秘”的狀態。

3.2.2 B 淋巴細胞 B 淋巴細胞主要參與體液免疫，通過抗體分泌、抗原呈遞、免疫調節等作用介導HBV感染、免疫耐受及肝損傷。慢性HBV 感染后，HBV 特異性B 淋巴細胞的表型發生改變，特異性抗體分泌和向漿細胞分化的功能障礙促進感染的持續和肝損傷，故調節B 淋巴細胞功能在CHB 的治療中起到重要作用［42］。高月求等［43］發現在對ETV 應答不佳的CHB患者中，補腎方聯合ETV 較ETV 單藥治療可上調B 淋巴細胞活化因子的表達，增加漿細胞和Bm1細胞的數量。由此可知補腎方聯合ETV 可能通過調節B 淋巴細胞亞群分化，以利于ETV 應答不佳的CHB 患者HBsAg水平的降低和HBeAg的清除。

4 結語

目前，IFN和NAs是臨床應用最廣的抗病毒藥物，但二者各自存在局限性。NAs 可部分改善HBV 特異性細胞毒性T 淋巴細胞的功能［44-45］，但無法完全恢復宿主的免疫功能，不能有效清除HBsAg或實現血清學轉換。IFN 的免疫調節作用可能會誘導HBV 的免疫控制，但對HBV 特異性細胞毒性T淋巴細胞的影響較?。?6］，且嚴重不良反應的存在和皮下給藥途徑限制了其應用。中藥可通過改善宿主的固有免疫及適應性免疫功能起到治療CHB 的作用。但由于中藥的成分復雜，在體內的代謝途徑尚不明確，缺少機制及藥物安全性方面的深入研究。而中藥的直接抗病毒療效也明顯弱于以NAs 為代表的抗病毒藥物。因此，中西醫治療互相不可替代，將中醫理論與現代免疫學研究相結合，在適當的時機聯合抗病毒藥物，可優化治療方案以取得更好的療效。此外，中醫藥治療CHB的療效特點及優勢人群、治療時機的選擇值得進一步研究，以形成特色的中西醫結合治療方案。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李曉斌、胡世平負責文章構思；劉博文、李峰、蘇曉鵬負責文獻查找，關鍵點分析；胡世平修改文章關鍵內容。