肝切除術圍手術期靜脈血栓預防研究進展

蔣艾豆

四川大學華西醫院臨床藥學部（藥劑科），四川成都 610041

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），它們是同一種疾病在不同階段、不同部位的兩種臨床表現。血栓一旦脫落，進入肺動脈阻塞血管后會引起VTE的發生，輕者會出現呼吸困難、胸憋、氣緊等癥狀，重者則會危及患者生命，出現致死性事件的發生[1]。隨著人口結構老齡化、心血管疾病等發病率逐年上升，血栓栓塞性疾病的防治和處理受到各個學科的關注和重視。

外科患者術前活動量減少、術中長時間制動、術后臥床等均使靜脈血流速度明顯減慢；麻醉、手術創傷促使組織因子釋放，激活外源性凝血系統，導致高凝狀態或血栓形成[2]。此外，患者個體相關因素如高齡、肥胖、惡性腫瘤等，均可使VTE 發生風險增加[3]。早在2012 年，美國胸科醫師學會發表了《非骨科手術患者靜脈血栓栓塞癥預防指南》[4]，除美國外，日本[5]、韓國[6]等均根據本國臨床證據發布了相應的圍手術期血栓管理指南。國內的外科醫生對圍手術期VTE 的防治相對缺乏重視，但近年來，隨著國內相關指南[2]和管理規范[7]相繼發表，更好地推動了外科醫生對圍手術期VTE 預防的認識和管理。但指南[8]中將肝臟切除術列為手術的出血危險因素之一，肝臟外科醫生由于擔心術后出血風險，對于圍手術期使用抗凝藥物相對較為保守，尤其是對于合并肝硬化的患者。本文將結合國內外文獻對肝切除術圍手術期靜脈血栓預防方案及相關進展做一綜述。

1 肝臟對凝血功能的影響

肝臟是體內以代謝功能為主的一個器官，包括清除代謝廢物、激素、藥物和毒素，產生膽汁促進消化，對消化道吸收的營養物質進行加工、儲存糖原、合成血漿蛋白、白蛋白等[9]。肝臟疾病患者止血過程的所有階段均可能出現異常，包括初級止血（血小板黏附和活化）、血液凝固（纖維蛋白的生成和交聯）和纖維蛋白溶解（血凝塊溶解）。

慢性肝臟疾?。╟hronic liver disease，CLD）患者產生的抗凝因子減少，通常有更高的國際標準化比值（international normalized ratio，INR），正是因為過高的INR 使外科醫生對此類患者發生VTE 的風險有錯誤判斷[10]。目前，CLD、肝硬化被認為是“獲得性出血性疾病”這個經典的結論已被“再平衡狀態”的概念所取代[9]。肝臟除了合成凝血因子，還合成內源性凝血抑制物和纖維蛋白溶解因子。肝病可能導致這些天然抑制物減少，可能促成血栓前狀態。因此，肝功能降低產生促凝和抗凝兩種效應，而這個“再平衡”狀態相對更不穩定，在不同的激發環境因素中可能會引起出血或血栓形成，且有研究[11]表明，在肝硬化患者中，VTE 的患病率較肝臟正常的患者更高。

2 肝切除術圍手術期VTE 發生率

肝切除術最常見的指征為肝臟惡性腫瘤，然而，良性肝病如血管瘤、肝內膽管結石等可能也需要行肝切除術[12]。因此，因“肝臟惡性腫瘤”行肝切除術的患者自身VTE 風險較高。

美國2012 年發表的一項研究顯示[13]，行肝切除術的5651 例患者中，術后VTE 總體發生率為2.88%，且VTE 發生率顯著高于出血事件（P<0.001）；且VTE的發生率隨肝切除大小的增加而升高；VTE 導致的死亡事件多于大出血事件。近期國內一項多中心研究表明腹部外科患者圍手術期癥狀性VTE 事件發生率為0.89%，病死率為0.10%[14]。以上數據均表明肝臟手術圍手術期VTE 發生率高，且存在死亡病例，因此醫務工作者應重視行肝切除術的患者圍手術期的靜脈血栓預防。

3 肝切除術后VTE 風險評估工具

VTE 的合理預防前提是對發生風險的準確評估。理想的VTE 風險評估工具應能區分篩選出VTE低危和高危患者[15]。國外較常使用的VTE 個體風險評估工具包括Caprini 評分、Rogers 評估模型、Autar評估量表、Padua 預測評分等。其中Caprini 評分在針對普通外科、血管外科及泌尿外科的手術患者的大型回顧性研究中得到了驗證。目前國內使用的評估模型源于國外，四川大學華西醫院[16]和北京世紀壇醫院[17]均證實Caprini 評分同樣可用于中國住院患者的VTE 評估。同時，國內多個指南[2,7,18]均推薦采用Caprini評分模型對外科術后VTE進行評估。因此，后文將主要針對Caprini 評分模型展開后續綜述。

Caprini 評分模型有2005[19]和2010[20]兩個版本，而后續一項回顧性研究表明[21]，2010 版會高估患者的VTE 風險，相反2005 版評分模型能更好地區分VTE 低風險者和高風險者，因此，指南更推薦繼續使用2005 版Caprini 評分模型。

4 肝切除術后患者VTE 預防方案

根據Caprini 評分，不同VTE 風險分層的患者有不同的預防方案推薦：對于低危的患者（Caprini 1～2分），推薦進行機械性預防，較常用的方法包括逐級加壓襪、間歇充氣加壓裝置、足底加壓泵等[22]。由于間歇充氣加壓裝置較加壓襪能更好地預防血栓發生，因此優先推薦使用間歇充氣加壓裝置[23]；對于中?；颊撸–aprini 3～4 分），若患者不伴有高出血風險，推薦低劑量普通肝素或低分子肝素；若患者伴有高出血風險，可選用間歇充氣加壓裝置預防。對于高?；颊撸–aprini≥5 分）伴有高出血風險，可首選間歇充氣加壓裝置，當患者出血風險消失后再啟動藥物預防；若患者不伴有高出血風險，推薦低劑量普通肝素或低分子肝素。肝切除術在普通外科手術的分類下，國際國內對于普通外科/肝切除術圍手術期的預防用藥指征均有明確推薦，且隨著近年來相關研究增多，近年發布的指南對于圍手術期預防用藥的指征有擴寬趨勢。2019 年美國血液病學會發布的《外科住院患者靜脈血栓栓塞的預防》[24]指南推薦對接受大型普外科手術的患者采用藥物預防，推薦LMWH 或普通肝素（未明確推薦具體劑量），并沒有提及VTE 風險分級。

從預防用藥時機來看，各個指南推薦相差較大，術前24h 至術后24h 均有推薦。有研究表明，與術前2h 給藥相比，術前12h 給藥有效性相當且出血風險有所降低[23]。此外，由于LMWH 半衰期較UFH長，對于LMWH 的給藥時機，多數指南推薦給藥應早于術前12h。

從藥物品種選擇來看，各個指南推薦的一線藥物均為普通肝素或低分子肝素。從劑量推薦來看，普通肝素日劑量推薦范圍10 000～15 000U，由于其半衰期較短，推薦每日2～3 次給藥。對中?；颊週MWH 的推薦劑量較高?；颊邷p半，但給藥頻次均為每日1 次。對體質量過胖的患者（體質量≥100kg），預防用藥劑量可加倍[25]。臨床使用中還需要注意，對于肌酐清除率<30ml/min 的患者，不建議選用低分子肝素而推薦選用普通肝素。雖然肝素類藥物被指南廣泛推薦，但若患者出現了使用禁忌，可選用二線藥物進行預防，如磺達肝癸鈉[2]、低劑量阿司匹林[28]或機械預防等。

從預防用藥療程來看，各個指南對于普通患者推薦為7～14d 或用至出院當天，至少應用至患者可自行活動后。而合并腫瘤的患者，由于其凝血及纖溶異常，機體處于高凝狀態[29]，因此各個指南對于合并腫瘤的肝切除患者建議預防抗凝至少至術后4周，最長可延至出院后4 周。

綜上所述，肝切除患者病情復雜，圍手術期對患者血栓和出血風險的綜合管理至關重要。目前，國外、國內對于圍手術期血栓預防相關的指南越來越多，在加速康復外科的大力推動下，外科醫生應當增強對肝切除術患者VTE 風險評估的意識，加強多學科合作，對患者抗凝進行個體化預防，切實降低肝切除術術后VTE 的發生率，減少住院費用，降低死亡風險，提高患者生活質量。但目前國內外指南對于行不同肝段的肝切除術、患者門靜脈壓力情況等對于血栓風險的影響還有待討論，期待多中心、大樣本的研究制定出更適合肝切除術術后血栓風險的評估模型及預防策略。