功能性近紅外光譜技術在認知障礙相關研究中的應用

鄒加歡，龔玉來

（1.成都中醫藥大學醫學與生命科學學院，四川 成都 610075；2.四川省八一康復中心/四川省康復醫院，四川 成都 611135）

隨著人口老齡化進程的加快，認知障礙的發病率逐年升高，嚴重影響患者生活質量，同時增加了家庭經濟、社會經濟負擔[1]。因此，對認知障礙的早期診斷與治療至關重要。功能性近紅外光譜技術（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）是一種非侵入式腦成像技術，通過測量神經元激活后腦組織中含氧血紅蛋白（oxyhemoglobin，HbO）和脫氧血紅蛋白（deoxyhemoglobin，HbR）濃度的變化間接考察神經元活動，反映大腦的狀態與加工過程。本文主要介紹fNIRS 在認知功能障礙相關研究中的應用，討論近紅外光譜技術的優勢與不足，并提出研究展望。

1 認知障礙的診斷現狀

認知是機體加工和接受信息的過程，包括學習、記憶、語言、視空間、執行、計算和理解判斷等方面。認知的基礎是大腦皮層的正常功能，一切引起大腦皮層功能和結構異常的因素均可導致認知障礙，常見病因有神經變性疾病、腦血管病變、腦外傷、精神心理疾病等。各種形式的認知障礙相互關聯，某一方面認知問題可引起另一方面或多個方面的認知異常，因此診斷和治療困難[2]。目前用于評估認知障礙的方法包括簡易精神狀態檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）等量表，這些評價方法易于執行，然而測試結果在很大程度上受患者教育水平等主觀因素影響，往往單一的測試不能完全反映認知障礙的實際程度。在現有的腦功能成像技術中，腦電圖（electroencephalogram，EEG）和事件相關電位（event-related potential，ERP）雖然有著較高的時間分辨率，但是它們的空間分辨率較低，并且溯源分析困難。功能性磁共振成像（function magnetic resonance imaging，fMRI）和正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）具有成本高、掃描時間長、時間分辨率差、對運動敏感等限制[3]。而fNIRS 作為一種非侵入性的光學成像技術，具有成本低、便攜、抗運動干擾性強、兼容性好等優點，同時有較高的時間和空間分辨率，為研究大腦結構以及量化神經系統疾病的功能改變提供了一種更方便客觀的方法。

2 fNIRS 基本原理

功能性近紅外光譜技術通過光源，在受檢者頭部表面向特定腦區發射近紅外光，波長范圍在650～900 nm 內的近紅外光對生物組織具有強穿透性，可穿透顱骨達到顱內20～30 mm 的腦皮層，經過組織反射、散射和吸收后，光以“香蕉型”路徑傳出頭皮，被附近的光源探測器捕獲。生物組織內主要的吸收發色團為HbO 和HbR，由于兩種蛋白具有不同吸收光譜，可以通過測定兩種波長的光吸收來評估兩種血紅蛋白的相對濃度變化，從而獲得大腦活動的相關信息。大腦皮層激活時會引起局部氧代謝率和局部腦血流動力學的改變，表現為激活區域HbO 濃度增加和HbR 濃度降低。通過這種相對變化，可以了解活動腦區及各腦區之間的相互關系[4]。

3 fNIRS 在認知障礙風險預估及臨床監測中的應用

3.1 fNIRS 在認知障礙風險預估中的應用 高血壓、睡眠障礙、疲勞等因素被認為是導致認知功能障礙的風險因素，但這些因素導致認知功能障礙的機制并不明晰。研究表明[5-7]，利用fNIRS 可對認知障礙風險因素進行定量評估，且結果發現在風險因素狀態下，腦功能連接和效應連接均存在一定程度的下降。總之，了解在風險因素下認知功能的改變機制，有助于評估這些風險因素所帶來的影響，預防和減緩認知障礙的進展。

3.2 fNIRS 在臨床監測中的應用 fNIRS 衍生的局部腦氧飽和度（cerebral regional tissue oxygen saturation，CrSO2）信號是一種可行的神經監測方式，可用于評估危重疾病期間的腦氧合。危重癥患者常出現急性和慢性神經并發癥，這些并發癥影響深遠，25%～75%的患者可能出現長期認知障礙[8]。fNIRS 監測腦氧飽和度具有簡單、無創、靈敏并且能夠實時監測等優點，在各類外科手術中也得到廣泛應用[9，10]。Wood MD 等[11]使用fNIRS 對CrSO2進行無創量化以評估重癥監護病房患者在發病前72 h 內CrSO2水平低下與長期感覺運動和認知障礙之間的關系。有研究顯示[12]，術后認知功能障礙與腦氧飽和度的急性下降有關。fNIRS 還可以對高危兒或早產兒進行持續監測，及時發現腦功能異常，避免腦損傷進一步加重[13]。

4 fNIRS 在不同疾病所致認知障礙的輔助診斷中的應用

4.1 fNIRS 在阿爾茲海默病中的應用 阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是世界范圍內最常見的神經退行性疾病，雖然目前缺乏治療AD 的方法，但早期的藥物治療和日常訓練可以緩解疾病進展，提高患者的生活質量[14]。因此，通過科學有效的手段檢測大腦早期病變并進行有效干預尤為重要。但目前對AD 輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和正常衰老的分辨較為困難。MCI 是正常衰老和癡呆之間的過渡階段，其定義為認知能力下降超過個人年齡和教育水平的預期，但不會顯著干擾日常生活活動[15]。Nguyen T 等[16]采用fNIRS 研究了健康成年人和MCI 患者在靜息狀態和語言流暢性任務中的大腦功能連接狀態，結果發現MCI 患者靜息狀態下大腦右半球連接和半球間連接較高，而在言語流暢性任務中左半球連接和半球間連接均較低。MCI的主要認知衰退與思維、判斷和記憶功能有關，特別是以推理和決策能力受損為特征的工作記憶功能障礙是MCI 最早和最具破壞性的癥狀之一[17]。有研究[18，19]在患者工作記憶任務期間使用fNIRS 評估前額葉皮質功能連接狀態，結果發現MCI 組的左半球連接和半球間連接顯著高于健康組，這是由于海馬變性引起的前額葉皮質代償機制所致[20]，這種神經代償能力與神經退行性病變的嚴重程度呈反比[21]。低頻振蕩（low-frequency oscillations，LFO）為血液動力學參數的自發、緩慢變化，通常被認為與腦血管系統的自調節有關[22]。Zeller JBM 等[23]測量了健康老年人、MCI 受試者和健康青年對照在額葉和頂葉皮質靜息態的LFO，結果發現MCI 組和健康老年組的額葉皮質LFO 均較少，與健康老年人相比，MCI組的頂葉皮質LFO 減少。上述研究顯示，fNIRS 在早期發現MCI 并進行及早干預、改善預后方面具有極大潛力。

4.2 fNIRS 在創傷性顱腦損傷中的應用 fNIRS 可以作為一種潛在的檢測腦外傷所致輕度認知功能障礙患者的客觀評定方法。有研究表明[24]，至少25%的創傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）患者在康復階段后至少6 個月仍遺留有不同程度的認知功能損害。fNIRS 具有較合適的時間與空間分辨率，且無需嚴格限制被試者活動，在發現腦外傷所致認知障礙患者上有一定參考價值。昌凡等[25]研究發現，腦外傷所致認知障礙患者在執行工作記憶時，前額葉激活程度減弱，但激活范圍更廣。Plenger P 等[26]比較了中重度TBI 患者與健康對照認知功能差異，通過fNIRS 實時監測被試在執行Stroop 任務時的血氧變化，發現在執行簡單一致任務中TBI 組的雙側額葉和左側下頂葉激活更明顯，這一現象表明TBI 組的神經效率低下，需要代償性增加神經活動來完成任務；對照組前額葉在更為復雜的不一致任務時較一致任務有更高的激活，而TBI 組在一致和不一致任務中的HbO 濃度水平沒有明顯差異，這表明TBI 患者額葉皮質沖突處理能力受損[26，27]。

4.3 fNIRS 在精神疾病中的應用 多項研究[28-30]調查了自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）患者在進行多種任務（如面部處理、聯合注意和工作記憶）時的大腦功能活動，發現ASD 患者前額葉、額下回、顳中回和顳上回的皮層激活和功能連接缺陷。相較于其他技術，fNIRS 在測量患有ASD 風險的嬰兒和診斷為ASD 的兒童早期大腦功能及其發育路徑方面具明顯優勢。多數fNIRS 對抑郁癥的研究表明[31]，抑郁癥患者在執行認知任務期間雙側額葉激活減弱。fNIRS 對區分精神分裂癥患者也有較高的準確率。fNIRS 具有無創、成本低及實時可持續檢測的優點，可為臨床提供一種簡便的輔助診斷手段。

5 fNIRS 在認知障礙療效評估中的應用

張穎彬等[32]對接受高頻重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療腦卒中后輕度認知功能障礙患者進行fNIRS 測試并觀察療效，結果表明rTMS 可以有效提升額葉HbO 濃度，進而改善認知功能。Huo C 等[33]使用fNIRS 測量了20例腦卒中右側偏癱患者正中神經電刺激（median nerve electrical stimulation，MNES）治療中的腦功能連接狀態，發現MNES 可促進同側前額葉在功能網絡中的調節功能，促進卒中后認知功能的改善。針灸是中醫特有的治療手段，近年來fNIRS 結合針灸治療腦病的研究也越來越多。Chen J 等[34]研究發現，結合fNIRS 頭針叢刺法可以顯著改善卒中后認知障患者的腦血紅蛋白水平和認知功能。上述研究表明，fNIRS可作為一種監測和評估大腦活動的有效手段，并可實時反饋干預療效，指導和改進治療方案。

6 總結

fNIRS 作為一種無創便攜的神經成像技術，特別適用于研究兒童、老年人以及一些特殊人群認知任務期間皮質血流動力學反應的變化，對于研究日常生活情境中的認知神經科學也有著良好前景。本文總結了fNIRS 應用于認知障礙風險預測、臨床監測以及輔助診斷、療效評估等方面的研究，發現fNIRS 仍有許多不足有待進一步改進：fNIRS 的空間探測深度較淺，局限于大腦皮質，無法進一步探究腦深部的功能活動；頭發密度和顏色、顱骨和臨近組織厚度的變化對通道光信號的干擾，全身血流變化對血流動力學信號的影響仍是潛在的問題。目前fNIRS 在技術、信號解讀、數據分析方面均未標準化，生物標記物的選擇以及分析方法的不同會影響實驗結果的準確性。大部分研究只局限于局部腦區的激活，而腦的認知活動是由相互連接的功能網絡相互作用完成的，因此對皮層激活和功能連接或效應連接的綜合分析能幫助更好地理解一些神經、精神疾病的病理生理機制，并建立可靠有效的診斷標記。因大多數研究樣本量有限，這可能會導致結果的假陽性或假陰性，因此建立大數據，收集足夠的數據來解決個體差異等影響是必要的。相信隨著技術和方法不斷成熟和完善，fNIRS 在認知障礙領域被廣泛應用的潛力巨大。