血清膽紅素與顱內動脈粥樣硬化性狹窄的相關性

［摘要］ 目的 探討血清膽紅素水平對顱內動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）的影響。

方法 以接受磁共振血管成像（MRA）檢查、年齡≥40歲非腦卒中病人以及健康查體者753例作為研究對象，其中無ICAS者601例（對照組），有ICAS者152例（病例組）；年齡≤65歲331例，gt;65歲422例。對納入人群采用多元回歸模型分析膽紅素與ICAS的關系。

結果 對照組的總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）和間接膽紅素（IBIL）的水平均顯著高于病例組（H=4.867～5.669，Plt;0.05）。多元回歸分析顯示，TBIL（OR=0.93，95%CI=0.87～0.99，P=0.018）、DBIL（OR=0.66，95%CI=0.48～0.89，P=0.007）和IBIL（OR=0.92，95%CI=0.86～0.99，P=0.030）是非卒中情況下ICAS的獨立保護因素。在總人群中，TBIL（OR=0.40，95%CI=0.23～0.79，P=0.001）、DBIL（OR=0.54，95%CI=0.30～0.96，P=0.037）和IBIL（OR=0.50，95%CI=0.28～0.86，P=0.013）的第四四分位數組發生ICAS的風險均較低。此外，gt;65歲的受試者TBIL（OR=0.92，95%CI=0.86～1.00，P=0.044）和DBIL（OR=0.65，95%CI=0.44～0.96，P=0.031）與ICAS顯著相關，IBIL（OR=0.92，95%CI=0.83～1.00，P=0.058）可能對ICAS有保護作用。

結論 血清TBIL、DBIL和IBIL水平升高與ICAS風險降低相關，且對65歲以上的老年人保護作用更為顯著。

［關鍵詞］ 膽紅素；顱內動脈硬化；保護因素

［中圖分類號］ R743.1

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096－5532（2023）02－0274－04

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.009

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

腦卒中事件是全球第二大致死原因。80%以上的急性卒中事件為缺血性卒中。動脈粥樣硬化性狹窄是缺血性腦卒中的主要危險因素之一。年齡gt;65歲的老年人群中約80%存在顱內動脈粥樣硬化的病理證據。眾所周知，高齡、糖尿病、高血壓及血脂異常是顱內動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）的重要病因。研究表明，血清膽紅素對人體血管可能具有保護作用。目前研究多認為升高血清膽紅素可延緩動脈粥樣硬化的進程，降低ICAS的風險。本文研究中國非卒中人群血清膽紅素水平與ICAS之間的關系，以探究膽紅素是否可以作為ICAS的保護因素。

1 資料和方法

1.1 研究對象

研究對象為2014年1月—2018年6月在青島大學附屬青島市市立醫院神經內科就診的非腦卒中病人及健康體檢中心查體者。入選標準：①年齡≥40歲;②完成顱腦磁共振成像和磁共振血管成像（MRA）及相關實驗室檢查。排除標準：①服用可能會影響膽紅素水平的他汀類等降脂藥物；②顱外動脈粥樣硬化性狹窄；③有可能發生心房顫動等心源性腦卒中和心臟栓塞的證據；④由于非動脈粥樣硬化性疾病，如夾層、動脈炎、煙霧病和肌纖維發育不良，導致顱內和（或）顱外動脈狹窄；⑤感染、腫瘤、慢性肝病及腎功能不全；⑥既往卒中史。最終，共納入受試者753例，經顱腦MRA檢查601例無ICAS，152例有ICAS。根據年齡分為2組，gt;65歲（老年組）422例，40～65歲（中年組）331例。

1.2 ICAS的評估和受試者分組

應用磁共振掃描儀（3.0 Tesla）進行顱腦磁共振平掃和MRA，磁共振擴散加權成像用于排除急性缺血性卒中，MRA對ICAS進行評估。行頸動脈超聲、頸部MRA或計算機斷層血管造影排除顱外動脈粥樣硬化狹窄。由兩名放射科醫生分析圖像，意見不同時由第三位放射科醫生審查。評估以下動脈：頸內動脈和椎動脈的顱內段、基底動脈、大腦中動脈（M1、M2）、大腦前動脈（A1、A2）和大腦后動脈（P1、P2）。將ICAS定義為在上述動脈中存在一個或多個≥50%的動脈粥樣硬化狹窄。根據影像學結果，將受試者分為ICAS組和非ICAS組。

1.3 數據采集

收集研究對象人口統計學（年齡、性別）和風險因素（吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病和高脂血癥等）數據。高血壓：收縮壓≥18.67 kPa和（或）舒張壓≥12.00 kPa，正在服用降壓藥，或有自我報告的高血壓史。糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmoL/L，或糖化血紅蛋白濃度≥6.5%，使用降糖藥物或自我報告糖尿病史。中度至重度飲酒：每周乙醇攝入超過168 g。吸煙：每天至少吸1支煙。血脂異常：TC≥5.2 mmol/L，或TG≥1.7 mmol/L，或HDL－Clt;1.0 mmol/L，或LDL－C≥3.4 mmol/L，或正在服用降脂藥物。

1.4 膽紅素水平測定

采集所有研究對象的隔夜空腹外周靜脈血，應用自動分析平臺（BECKMAN COULTER au 5800： BECKMAN COULTER Inc. Brea，CA，USA）測定空腹血清膽紅素、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平。

1.5 統計學分析

應用R軟件（4.0.2版）進行統計學處理。正態分布計量資料結果以±s表示，數據間比較采用Kruskal－Wallis方法；非正態分布計量資料結果以四分位數范圍（M（IQR））表示，數據間比較采用Kruskal－Wallis方法。計數資料以頻數和百分率表示，數據間比較采用卡方檢驗。采用多元Logistic回歸分析膽紅素水平或者其四分位數是否與ICAS存在獨立相關性時，將所有的協變量（年齡、性別、收縮壓、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒、TG、TC等）納入回歸模型中，以最低四分位數作為參考組。結果以95%置信區間 （95%CI）的比值比（OR）表示。所有數據差異的顯著性水平設為Plt;0.05。

2 結 果

2.1 研究對象基線資料比較

ICAS組與非ICAS組性別、高血壓、冠心病、吸煙、飲酒、HDL－C、LDL－C、TG、TC差異無顯著性（Pgt;0.05）；ICAS組年齡、收縮壓及糖尿病占比顯著高于非ICAS組（H=15.950、5.006，χ2=5.579，Plt;0.05）；ICAS組的總膽紅素（TBIL）、 直接膽紅素（DBIL）和間接膽紅素（IBIL）水平均顯著低于非ICAS組（H=4.867～5.669，Plt;0.05）。見表1。

2.2 總人群中血清膽紅素與ICAS的相關性

對ICAS組和非ICAS組進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，TBIL（OR=0.93，95%CI=0.87～0.99，P=0.018）、DBIL（OR=0.66，95%CI=0.48～0.89，P=0.007）以及IBIL（OR=0.92，95%CI=0.86～0.99，P=0.030）是非卒中情況下ICAS的獨立保護因素。見表2。

2.3 不同年齡者血清膽紅素與ICAS的相關性

分別根據血清TBIL、DBIL和IBIL水平的四分位數（第一四分位數、第二四分位數、第三四分位數、第四四分位數）對所有研究

對象進行分組（圖1），回歸分析顯示，三者的四分位數較高的研究對象發生ICAS的可能性小于第一四分位數者；趨勢檢驗顯示，TBIL、DBIL、IBIL與顱內動脈粥樣硬化風險之間存在劑量－反應關系（Plt;0.05）。見表3。

收縮壓數據為M（IQR）形式。與非ICAS組比較，*H=4.867～5.669，Plt;0.05；#H=15.950、5.006，Plt;0.05；amp;χ2=5.579，Plt;0.05。

對總人群進行年齡與膽紅素影響ICAS的交互作用分析，未發現年齡與TBIL、DBIL、IBIL在影響ICAS方面存在交互作用（t=0.279～0.645，Pgt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，≤65歲的受試者TBIL、DBIL和IBIL與ICAS無相關性（Pgt;0.05），gt;65歲受試者TBIL（OR=0.92，95%CI=0.86～1.00，P=0.044）和DBIL（OR=0.65，95%CI=0.44～0.96，P=0.031）與ICAS有顯著相關性，IBIL（OR=0.92，95%CI=0.83～1.00，P=0.058）對ICAS可能有保護作用。見表4。

3 討 論

長期以來膽紅素被認為是人體內含量較高的潛在毒物。但有研究顯示，膽紅素具有抗氧化、抗炎和細胞保護作用。動脈粥樣硬化可導致血管狹窄甚至閉塞，最終導致缺血。動脈粥樣硬化的早期特征之一是內皮功能紊亂，其在動脈粥樣硬化過程中起著不可或缺的作用。內皮功能障礙的機制之一是氧化應激的增加。血清膽紅素作為內源性抗氧化劑和自由基清除劑，被認為具有抗動脈粥樣硬化作用，水平升高的血清膽紅素可對抗動脈粥樣硬化早期的氧化應激。促炎細胞因子的產生和募集可導致動脈粥樣硬化，膽紅素可通過抑制補體誘導反應、調節細胞毒性T淋巴細胞活性、抑制促炎細胞因子的產生影響炎性反應的進展。膽紅素通過抑制動脈粥樣硬化過程中LDL－C的氧化修飾作用影響動脈粥樣硬化的形成和進程。在動脈粥樣硬化過程中，內皮環境發生變化，導致黏附分子（促進細胞黏附和細胞間通訊的蛋白）表達增加，炎性細胞和免疫細胞向動脈壁遷移。膽紅素通過抑制細胞間黏附分子－1和血管細胞黏附分子－1表達最終抑制炎性反應。

本文研究探討了非卒中人群中膽紅素和ICAS之間的關系，結果顯示，ICAS組的TBIL、DBIL和IBIL水平均低于非ICAS組，膽紅素水平的降低與ICAS風險增高有關。本文研究結果還顯示，≤65歲年齡組膽紅素水平與ICAS之間無顯著相關性，而gt;65歲組膽紅素水平下降與ICAS密切相關。提示不同年齡者膽紅素與ICAS相關性程度不同，其對65歲以上的老年人保護作用更為顯著。

本研究分析了TBIL、DBIL和IBIL與ICAS的關系，以更全面了解膽紅素與ICAS及腦卒中的關系。值得一提的是，本研究中采用MRA評估血管狹窄，較經顱多普勒超聲準確度更高。本文研究存在以下局限性：首先，這是一項橫斷面研究，這意味著我們無法獲得該納入人群中有關ICAS發展或預后的任何信息；其次，本研究只涵蓋了居住在青島的漢族人群，其結論可能不適用于其他地區、種族人群。盡管存在這些局限性，本研究對ICAS病人膽紅素水平的研究仍具有重要意義。

綜上所述，血清膽紅素水平升高是ICAS的獨立保護因素。在一定范圍內，ICAS發生的風險隨著血清膽紅素水平的升高而降低。本文結果需要在更大的隊列中進行重復研究，以闡明膽紅素水平對于ICAS診斷的意義。

［參考文獻］

FEIGIN V L， FOROUZANFAR M H， KRISHNAMURTHI R， et al. Global and regional burden of stroke during 1990—2010： findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet （London， England）， 2014，383（9913）：245－254.

KOSTAPANOS M S， CHRISTOGIANNIS L G， BIKA E， et al. Apolipoprotein B－to－A1 ratio as a predictor of acute ischemic nonembolic stroke in elderly subjects. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases： the Official Journal of National Stroke Association， 2010，19（6）：497－502.

PAN Y S， MENG X， JING J， et al. Association of multiple infarctions and ICAS with outcomes of minor stroke and TIA. Neurology， 2017，88（11）：1081－1088.

QURESHI A I， CAPLAN L R. Intracranial atherosclerosis. Lancet （London， England）， 2014，383（9921）：984－998.

MA Y H， LENG X Y， DONG Y， et al. Risk factors for intracranial atherosclerosis： a systematic review and meta－analysis. Atherosclerosis， 2019，281：71－77.

WAGNER K H， WALLNER M， MLZER C， et al. Looking to the horizon： the role of bilirubin in the development and prevention of age－related chronic diseases. Clinical Science （London， England：1979）， 2015，129（1）：1－25.

THAKKAR M， EDELENBOS J， DOR S. Bilirubin and ischemic stroke： rendering the current paradigm to better understand the protective effects of bilirubin. Molecular Neuro－biology， 2019，56（8）：5483－5496.

ZHONG K Y， WANG X， MA X T， et al. Association between serum bilirubin and asymptomatic intracranial atherosclerosis： results from a population－based study. Neurolo－gical Sciences， 2020，41（6）：1531－1538.

KIM B S， JUNG H S， BANG O Y， et al. Elevated serum lipoprotein（a） as a potential predictor for combined intracranial and extracranial artery Stenosis in patients with ischemic stroke. Atherosclerosis， 2010，212（2）：682－688.

SHAROBEEM K M， PATEL J V， RITCH A E， et al. Elevated lipoprotein （a） and apolipoprotein B to AI ratio in South Asian patients with ischaemic stroke. International Journal of Clinical Practice， 2007，61（11）：1824－1828.

CASTELNUOVO A D， VERONESI G， COSTANZO S， et al. NT－proBNP （N－terminal pro－B－type natriuretic peptide） and the risk of stroke. Stroke， 2019，50（3）：610－617.

PINEDA S， BANG O Y， SAVER J L， et al. Association of serum bilirubin with ischemic stroke outcomes. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases， 2008，17（3）：147－152.

SUH S， CHO Y R， PARK M K， et al. Relationship between serum bilirubin levels and cardiovascular disease. PLoS One， 2018，13（2）：e0193041.

MARUHASHI T， KIHARA Y， HIGASHI Y. Bilirubin and endothelial function. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis， 2019，26（8）：688－696.

STOCKER R， YAMAMOTO Y， MCDONAGH A F， et al. Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance. Science （New York， N Y）， 1987，235（4792）：1043－1046.

（本文編輯 黃建鄉）