邊緣區淋巴瘤轉化為大B細胞淋巴瘤1例并文獻復習

［摘要］ 目的 探討黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤病人的臨床診斷和治療。

方法 回顧1例原發性淋巴瘤黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤治療緩解后出現彌漫大B細胞淋巴瘤轉化病人的臨床資料，分析其臨床表現、治療經過及預后，并復習相關文獻。

結果 病人確診直腸黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤后，給予R－CHOP方案（利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）化療10療程后淋巴瘤部分緩解；口服來那度胺維持半年后出現盆腔彌漫大B細胞淋巴瘤轉化，考慮淋巴瘤進展，再次給予9療程R－CHOP方案化療；后出現中樞神經系統、腎上腺及淋巴結浸潤，鞘內注射甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松及大劑量甲氨蝶呤+利妥昔單抗化療3療程達部分緩解；后行自體造血干細胞移植治療后淋巴瘤達完全緩解。口服伊布替尼單藥維持治療至今，現持續緩解3年余。

結論 R－CHOP方案化療基礎上的自體造血干細胞移植及伊布替尼單藥維持治療，對發生彌漫大B細胞淋巴瘤組織轉化的黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤病人有良好的治療效果。

［關鍵詞］ 淋巴瘤，B細胞，邊緣區；淋巴瘤，大B細胞，彌漫性；伊布替尼

［中圖分類號］ R733.4

［文獻標志碼］ B

［文章編號］ 2096－5532（2023）02－0304－04

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.049

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

黏膜相關淋巴組織結外邊緣區B細胞淋巴瘤（MALT－L）是一類來源于消化道、呼吸道和其他黏膜組織的惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤，占成年人非霍奇金淋巴瘤的7%～8%。MALT－L轉化的病例臨床中相對少見，我院收治1例原發MALT－L轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的病人，現報告如下。

1 病例報告

病人，女，28歲。因“反復發熱、盜汗1月，腹痛1周”于2016年3月至我院消化科就診。自述于2016年2月受涼后出現發熱，體溫最高39.9 ℃，于當地醫院抗感染治療有效。1周前出現陣發性上腹痛，伴惡心、黑便、乏力、頭暈。

查血常規：血紅蛋白（Hb）37.00 g/L，白細胞（WBC）6.18×109/L，血小板（PLT）183.00×109/L；大便隱血（+）；乳酸脫氫酶（LDH）695.7 U/L；EB病毒（EBV）（－）。消化道內鏡檢查：

胃竇組織活檢示幽門螺桿菌（Hp）陽性；直腸內發現2處直徑約0.2 cm廣基隆起，伴頂端糜爛；于該隆起處取直腸組織活檢，病理示：黏膜組織內中等大小異形淋巴細胞彌漫浸潤；免疫組化檢查：腫瘤細胞，CD20彌漫（+），CD3+T淋巴細胞（+），Bcl－6（－），CD10（－），Mum－1（－），Ki－67的陽性率約10%，符合MALT－L。行骨髓穿刺，骨髓形態學示增生極度低下骨髓象，分類不明細胞占20%，考慮淋巴瘤累及骨髓可能性大。骨髓流式示：IGH基因重排（+），免疫分型、染色體核型及TCR基因重排均未見明顯異常。轉入我科繼續治療。CT檢查示：骨盆多發骨質破壞，考慮腫瘤浸潤可能。顱腦MRI未見異常。診斷為：①黏膜相關淋巴組織結外邊緣區B細胞淋巴瘤（Ⅳ期B，MALT－IPI評分2分，高危）；②淋巴瘤細胞白血病。

2016年3月開始給予R－CHOP方案（利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）聯合化療10療程。2016年11月復查骨髓穿刺未找到特殊細胞，PET－CT示仍有少許活性腫瘤組織，SUVmax值較前降低，考慮MALT－L部分緩解（PR）。此后門診規律隨診治療，以28 d為1個周期，第1～14天每日服用10 mg來那度胺維持治療。

2017年7月病人復查PET－CT結果顯示：左肺門、后縱隔食管旁及雙側髂外走行區多個腫大淋巴結，代謝增高，SUVmax約3.5，較前新發。2017年8月出現腰酸、腰痛，伴間斷肉眼血尿。泌尿系超聲示：盆腔內陰道前方見低回聲團，大小約9.2 cm×8.6 cm×7.7 cm，形態不規則，邊界不清；雙側髂窩多發淋巴結大。行超聲引導下經會陰盆腔腫物穿刺術，病理結果提示非霍奇金淋巴瘤；免疫組化示：CD3（－），CD20（+），Bcl－2（－），Bcl－6（－），CD10（－），Mum－1（－），CD5（－），CD30（－），CD21（－），Cyclin D1（－），Ki－67陽性率約60%，符合DLBCL；骨髓穿刺未見特殊細胞。考慮病人淋巴瘤進展（PD），轉化為DLBCL（Ⅲ期B）。2017年10月—2018年2月再次給予R－CHOP方案化療9療程。復查骨髓穿刺仍無特殊細胞。復查PET－CT示：腹主動脈旁、右側髂血管走行區及雙側腹股溝區多個增大淋巴結，SUVmax為13.2，較前部分新發、增大、代謝率增高。考慮DLBCL化療后仍PD，提示治療效果不佳，擬調整治療方案行自體造血干細胞移植。

病人于2018年3月行外周血干細胞采集，順利獲得CD34+干細胞＞4×106/kg。2018年4月復查胸腹部CT提示右肺下葉多發小結節影，右側腎上腺占位性病變，考慮腫瘤病灶可能性大。病人訴左側頭部不適，顱腦MRI檢查提示左側頂葉及胼胝體異常信號（圖1A），符合腦淋巴瘤表現。考慮病人中樞神經系統淋巴瘤累及，腎上腺及全身多處淋巴結受累，目前疾病進展，暫停干細胞移植計劃，給予腰椎穿刺并鞘內注射2次甲氨蝶呤10 mg+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg，并先后給予大劑量甲氨蝶呤+利妥昔單抗（甲氨蝶呤8.0 g第1天，利妥昔單抗600 mg第7天）化療1次、阿糖胞苷+利妥昔單抗方案（甲氨蝶呤8.0 g第1天，阿糖胞苷4 000 mg每12 h應用1次第1～2天，利妥昔單抗600 mg第1～2天）化療2次。于2018年7月復查，顱腦MRI示：胼胝體壓部、左側海馬旁回占位性病變，較前明顯好轉（圖1B）；胸部及腹部CT示：胸腹部淋巴結及腎上腺病灶較前縮小，化療效果可；腰椎穿刺未見異常細胞。病人一般情況可，頭部不適癥狀較前改善，結合腰穿、頭顱MR及腹部CT檢查結果考慮DLBCL治療后PR。遂于2018年8月行造血干細胞移植預處理BEMA方案（卡莫斯汀475 mg第6天，阿糖胞苷320 mg每12 h用1次第2～5天，依托泊苷0.16 g每12 h用1次第2～5天，馬法蘭225 mg第1天）化療，后行自體外周血干細胞移植。院外持續口服伊布替尼560 mg/d，門診定期隨診至今，復查胸腹及盆腔CT未見異常包塊，PET－CT未見增大淋巴結，病人無明顯出血、感染、腹瀉及肌肉疼痛表現。病情較前無明顯進展，提示自體外周血造血干細胞移植及伊布替尼維持治療后DLBCL達完全緩解（CR）。現病人一般狀況可，無明顯不適。

3 討 論

MALT－L屬于邊緣區淋巴瘤（MZL）的一種，是一種低度惡性的B細胞非霍奇金淋巴瘤，確診病人的中位年齡為70歲，女性相對多見。MALT－L最常發生于胃部（35.0%），其次為眼附屬器（13.0%）、肺（8.8%）、結直腸（5.2%）和其他部位。臨床常表現為與受累器官相關的局部癥狀，也常有發熱、盜汗等淋巴瘤相關的全身癥狀。細胞學方面，鏡下可見單核樣B細胞平鋪排列，胞漿透亮，并見病理性核分裂相。MALT－L通常CD20和CD79a表達陽性，CD5、CD10和Cyclin D1表達陰性。本例病人因發熱、腹痛就診，直腸組織活檢、免疫組化及骨髓穿刺結果符合MALT－L、淋巴肉瘤細胞白血病的診斷，10療程R－CHOP、CHOP方案化療后PR，但其后僅半年余即出現盆腔DLBCL轉化，病情進展迅速，臨床少見。

MZL通常被認為屬于惰性淋巴瘤，轉變為其他侵襲性淋巴瘤的發生率約為12%，發生組織轉化的中位時間為1.9年，現有報道多見于MALT－L向DLBCL轉化，發生這種轉變的原因目前尚不明確。SAGAERT等對70例MALT－L樣本進行形態學檢查和FOXP1染色，結果顯示，t（3;14）（p14;q32）易位引起FOXP1強表達的MALT－L有轉變為DLBCL的風險。VASEF等報道了1例患有MALT－L伴DLBCL轉化病例，原位雜交示MALT－L細胞和大B細胞中均存在EB病毒且病毒的LMP1基因序列相同，表明EB病毒感染也可能造成MALT－L的DLBCL轉化。此外，STAROSTIK等通過對24例胃MALT－L進行微衛星篩查，比較篩查結果與胃DLBCL研究中檢測到的畸變，結果顯示MALT－L中最常見的t（11;18）（q21;q21）易位產生的功能API2－MALT1融合蛋白可激活核因子NF－κB，API2－MALT1陽性的MALT－L病人有較低的概率發生DLBCL表型轉化。本文病人為青年女性病人，腸道起病，直腸黏膜組織活檢符合MALT－L表現，IGH基因重排（+），發生盆腔DLBCL轉化時免疫組化提示Ki－67陽性表達率較前明顯升高。Ki－67是細胞增殖的標志，其表達指數可以獨

立預測腫瘤進展。不排除年齡因素、API2－MALT1的表達缺失及Ki－67高表達是導致本例病人疾病進展的關鍵因素。

目前，除局限性原發性胃MALT－L可采用根除Hp的方法治療外，MALT－L的治療仍以聯合化療為主，尚無統一標準。對于有臨床侵襲性復發的MALT－L病人，可考慮進行自體移植。布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑伊布替尼為慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤的一線治療藥物。一項Ⅱ期臨床試驗評估了63例復發和（或）難治性MZL病人口服BTK抑制劑伊布替尼的治療效果，顯示伊布替尼有抗MZL活性作用。因此，口服伊布替尼560 mg/d單藥維持治療為MZL提供了一種新的無需化療的治療手段。奧妥珠單抗單獨或者聯合使用治療初發和復發難治MZL的療效測試研究也正在進行中。另外，對于出現組織學DLBCL轉化的病人，應根據DLBCL指南進行化療和（或）免疫治療；伊布替尼與R－CHOP聯合使用已經在非生發中心源的DLBCL治療中顯示出良好的反應。本例病人出現盆腔DLBCL轉化后積極給予R－CHOP方案化療9療程，仍出現新發、增大淋巴結；1月后出現DLBCL的中樞神經系統（CNS）和腎上腺浸潤，給予2次鞘內注射甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松及3療程化療后較前好轉。需要注意的是，30%的DLBCL緩解后在2～3年內復發，年齡增長、腎/腎上腺受累是DLBCL中樞神經系統復發的獨立危險因素，持續關注腎/腎上腺受累情況、在化療中或化療結束后給予鞘內注射或靜脈注射高劑量甲氨蝶呤可有效預防復發。

年齡≥70歲、Ann Arbor分期Ⅲ期或Ⅳ期、乳酸脫氫酶（LDH）水平升高是影響MALT－L病人預后的3個最有意義的臨床參數，通常MALT－IPI分期就是根據這3個參數將MALT－L病人分為低、中、高危3組，其5年生存率分別為70%、56%和29%；且高危MALT－L病人發生組織學轉化概率更高，預后不良。在一項回顧性研究中，ALDERUCCIO等隨訪評估了397例新診斷的MZL病人，更新修正了MALT－IPI評分標準：將2個或2個以上不同的結外部位多黏膜發病（MMS）納入評分標準，并且修正年齡范圍為gt;60歲，重新定義了低風險、低中風險、中高風險和高風險4個風險組，其中位無進展生存期（PFS）分別為未能評估（NE）、12.8年、5.8年和1.8年；另外，新的評分標準能夠更好地識別出24個月內有EALT－L復發或進展（POD24）可能的高風險病人。

本文病人初診即為高危MALT－L，規范治療緩解后迅速出現DLBCL轉化以及轉化后CNS、腎上腺復發，均提示預后不良。病人目前一般狀況良好，表明R－CHOP化療基礎上的自體造血干細胞移植及伊布替尼單藥維持治療對發生DLBCL組織轉化的MALT－L仍有良好的治療效果。

對本例病例臨床資料進行分析旨在為MALT－L的發生、發展及治療提供更詳細的參考，提高人們對該疾病認知，以期未來取得更好的療效及更長的生存期。

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（本文編輯 黃建鄉）