三種藥物聯合應用治療難治性哮喘的有效性及安全性觀察

張松，陳玲，柯志成

寧波市中醫院呼吸科，浙江寧波 315000

哮喘是臨床的常見病、多發病，其發病主要是由于平滑肌功能異常及氣道炎癥導致的氣道狹窄所致[1-2]。針對氣道炎癥，目前臨床主要采用糖皮質激素治療，而針對平滑肌功能異常主要使用白三烯受體拮抗劑、膽堿能受體拮抗劑及β2受體激動劑等[3-5]。糖皮質激素是臨床常用的治療哮喘的藥物之一。本研究采用吸入型糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）、長效β2受體激動劑（long-acting beta2-agonists，LABA）聯合長效抗膽堿能受體拮抗劑（long-acting muscarine anticholinergic，LAMA）治療哮喘，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2021 年1 月寧波市中醫院接受治療的102 例難治性哮喘患者作為觀察對象，納入標準：①所有患者均符合2000 年美國胸科協會制定的難治性哮喘診斷標準[6]；②肝、腎等臟器功能基本正常；③對本研究所用藥物無過敏者。排除標準：①合并腫瘤、肝血液、肺結核或心血管疾病患者；②處于哮喘發作期患者；③視力、聽力不佳、存在藥物濫用史或酗酒史患者；④正規治療3d 后仍控制不良或癥狀加重患者。全部患者按照治療方式不同分為LABA 組（n=51）和LAMA 組（n=51），其中LABA 組男28 例，女23 例，年齡65～76 歲，平均（69.24±5.43）歲，病程5～12 年，平均（8.42±2.01）年；LAMA 組男25 例，女26 例，年齡66～78 歲，平均（70.11±5.53）歲，病程6～13 年，平均（8.35±1.94）年，兩組患者的基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究入選患者均對本研究知情同意并自愿簽署同意書，并經寧波市中醫院倫理委員會批準（倫理審批號：K20191201）。

1.2 評價指標

主要指標：①高劑量糖皮質激素吸入：氟替卡松超過880μg/d，布地奈德超過1200μg/d，丙酸倍氯米松超過1260μg/d。②持續或近似持續口服糖皮質激素（超過1/2 的時間）。以上治療只能將哮喘維持在輕中度狀態。次要指標：①持續呼吸道堵塞：最大呼氣流速變異率超過20%，第1 秒用力呼氣量低于80%預估值。②每天需要使用短效β2受體激動劑。③每天需要使用白三烯拮抗劑、茶堿或長效β2受體激動劑。④有發作致死性哮喘史。⑤減少吸入或口服20%糖皮質激素會加重病情。⑥每年因哮喘發作采取急救措施超過1 次。⑦每年口服糖皮質激素超過3 次。排除依從性問題、誘因及其他疾病問題，以上主要指標符合1 項再加上2 項次要指標，即可考慮為難治性哮喘。

1.3 方法

LABA 組患者給予丙酸氟替卡松（糖皮質激素吸入氣霧劑，批準文號：國藥準字H20010387，生產單位：葛蘭素史克（天津）有限公司，規格：每撳含丙酸氟替卡松50μg）200μg，每天一次，昔萘酸沙美特羅（長效β2 受體激動劑，批準文號：國藥準字H19980105，生產單位：哈爾濱匯利藥業有限公司，規格：每撳含昔奈酸沙美特羅25μg）氣霧劑吸入，每次500μg，每天2 次，LAMA 組在LABA 組的基礎上加用噻托溴銨（長效抗膽堿能藥物，批準文號：國藥準字H20060454，生產單位：正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：18μg）粉霧劑，每次18μg，每天1 次，2 組均治療3 個月。

1.4 觀察指標與療效標準

①臨床癥狀改善情況根據《中醫病證診斷療效標準》[7]評估患者臨床癥狀，標準：a.喘息：0 分為無喘息，1 分為輕度，偶有喘息，特別是劇烈運動后；2 分為中度，經常喘息，可發生于輕度活動后；3 分為重度，安靜時也可有喘息，會影響患者睡眠。b.咳嗽：0 分為無咳嗽；1 分為輕度咳嗽，短暫、間歇發作，不影響工作及睡眠；2 分為中度咳嗽，陣發性、經常咳嗽，嚴重影響患者工作和睡眠；3 分為重度咳嗽，陣發性頻繁咳嗽，嚴重影響患者工作和睡眠。c.咳痰：0 分為無痰，1 分為輕度，痰液稀薄、量少，2 分為中度，咳嗽時可咳出少量痰液；3分為重度，痰液較為黏稠，不易咳出。②臨床療效：評價標準：a.治愈：治療后患者主癥分值為0，癥狀完全緩解；b.顯效：治療后，患者癥狀分值下降2個等級；c.有效：治療后，患者癥狀分值下降1 個等級；d.無效：治療后患者癥狀分值上升或不變，相關癥狀加重或減輕不明顯。總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。③肺功能：使用肺功能檢測儀（美國JAEGER Mastor Screnn）檢測患者第 1 秒用力呼出量（forced expiratory volume in first second，FEV1）、第1 秒用力肺活量占預計值的百分比（FEV1%）。④哮喘測試控制評分（chronic obstructive pulmonary disease assessment test，CAT）：分別于治療前后以CAT 評分評估患者呼吸道癥狀，包括情緒、睡眠、活動能力、胸悶、咳痰、咳嗽、精力等方面內容，8 個問題，總分40分，分值越高，表示患者病情越重。⑤不良反應：記錄并對比兩組患者皮疹、排尿困難、心悸、口干等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀改善情況比較

與治療前比較，兩組患者治療后的喘息、咳痰、咳嗽評分均明顯降低（P<0.05），且LAMA 組喘息、咳痰、咳嗽評分明顯低于LABA 組（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者的臨床癥狀改善情況比較（±s，分）

表1 兩組患者的臨床癥狀改善情況比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.2 臨床療效比較

LAMA 組治療有效率為90.20%，高于LABA 組的總有效率為68.63%，差異有統計學意義（χ2=7.256，P<0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.3 治療前后的FEV1、FEV1%比較

與治療前FEV1、FEV1%水平比較，兩組患者治療后的FEV1、FEV1%明顯升高（P<0.05），且與LABA 組比較，LAMA 組FEV1、FEV1%明顯升高（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后的FEV1、FEV1%比較（±s ）

表3 兩組患者治療前后的FEV1、FEV1%比較（±s ）

2.4 治療前后CAT 評分比較

治療后兩組CAT 評分與治療前比較明顯降低（P<0.05），且與LABA 組比較，LAMA 組明顯降低（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后CAT 評分比較（±s，分）

2.5 不良反應發生率比較

兩組患者的皮疹、排尿困難、心悸、口干不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=3.174，P>0.05），見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

難治性哮喘發病機制復雜，涉及變態反應性氣道炎癥、氣道重塑、激素反應等[8]。丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特羅氣霧劑等藥物已被證實對難治性哮喘雖然可改善臨床癥狀，但效果欠佳。研究顯示，噻托溴銨粉霧劑治療支氣管哮喘效果較好[9]。

丙酸氟替卡松作為吸入型糖皮質激素，通過與細胞內糖皮質激素受體結合形成受體-類固醇復合物，再至細胞核內結合特異DNA 序列，對機體內各種原炎性基因轉錄進行修飾，進而促進抗炎活性，抑制上皮細胞損傷及增生、基底膜增厚以及炎性細胞滲出，進而減輕炎癥[10-11]。昔萘酸沙美特羅氣霧劑作為β2受體激動劑，具有高度親脂性，主要作用于平滑肌細胞，可被細胞膜完全吸收，其藥物分子與β2受體結合，進而產生持久的舒張支氣管的作用，且可抑制機體釋放炎癥介質及氣道高反應性[12-13]，二者聯合使用具有互補的作用，可以協同作用于哮喘的治療。謝凈余等[14]研究顯示，將丙酸氟替卡松聯合沙美特羅治療老年哮喘，可有效改善肺功能，提高治療效果，改善患者生存質量，但是難治性哮喘僅使用糖皮質激素及β2受體激動其療效仍有待提高[15]。故本研究聯合噻托溴銨粉霧劑，通過抑制平滑肌受體起擴張血管而發揮作用。余小軍等[16]發現在沙美特羅-丙酸氟替卡松吸入基礎上給予噻托溴銨干粉劑能夠有效提高老年穩定期重度COPD 臨床療效，本研究對難治性哮喘分別使用二聯及三聯藥物治療，結果顯示，與LABA 組的總有效率68.63%比較，LAMA 組的總有效率90.20%明顯高于LABA，說明將3 種藥物聯合治療能夠有效提高難治性哮喘的臨床療效。同時本研究結果也證實，與治療前喘息、咳嗽、咳痰評分比較，兩組患者治療后的評分均明顯降低，且與LABA 組比較，LAMA 組明顯降低，提示與糖皮質激素聯合β2受體激動劑比較，加用噻托溴銨粉霧劑治療難治性哮喘效果更好，可有效改善患者臨床癥狀。可能是因為激素可降低β2受體的耐藥性及敏感性，增強呼吸道黏膜上合成β2受體蛋白及β2受體的轉錄（肺組織細胞膜）；而昔萘酸沙美特羅氣霧劑可對糖皮質激素受體磷酸化，將糖皮質激素受體激活，使刺激更為敏感，進而增強激素效能；噻托溴銨粉霧劑能夠松弛平滑肌，選擇性地將平滑肌膽堿受體阻斷，進而產生持久、強大的擴張支氣管作用，三者聯合使用在一定程度上具有互補作用，可以提高臨床療效，改善臨床癥狀。

FEV1、FEV1%為臨床常用評估肺功能的指標，研究顯示，哮喘發生時其水平明顯降低[17]。CAT 為臨床評估肺疾病嚴重程度的常用指標，目前被臨床廣泛使用，其評分越高表示患者癥狀越嚴重[18]。有研究顯示，噻托溴銨聯合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療COPD 穩定期患者能夠改善患者肺功能，活動耐量，降低炎癥因子水平，有助于控制病情發展，安全性好[19]。本研究結果顯示，與治療前FEV1、FEV1%水平、CAT 評分比較，兩組患者治療后上述指標均明顯升高，且與LABA 組比較，LAMA 組明顯升高，表明聯合治療可有效改善患者的肺功能，可能是因為三者聯合使用能更加有效地減輕患者的炎癥癥狀，而同時噻托溴銨能夠與氣道黏膜M1、M3受體結合，抑制腺體分泌，促進支氣管平滑肌擴增，從而改善肺功能[16]。本研究還發現，兩組患者皮疹、排尿困難、心悸、口干等不良反應發生率比較，差異無統計學意義，提示糖皮質激素、β2受體激動劑聯合噻托溴銨粉霧劑治療難治性哮喘安全性較高。

綜上所述，與吸入型ICS 聯合LABA 相比，ICS、LABA 聯合LAMA 3 種藥物聯合治療難治性哮喘效果更好，可有效改善患者肺功能及臨床癥狀，且不會增加不良反應發生率，安全有效。