男性強直性脊柱炎患者血液中糖皮質激素水平結果分析

曹波 李軼 任慶廣 莫世贊 魏人前 梁華杰 譚小波

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種風濕性疾病，通常影響骶髂關節和脊柱。目前，強直性脊柱炎的發生率逐年升高，且逐漸年輕化，極易致殘[1-3]。強直性脊柱炎作為一種慢性自身免疫系統性炎癥[4]，好發于青年男性[5]。過去的十年中積累的數據表明，神經、內分泌、免疫系統在強直性脊柱炎的發病機制中起作用[6-7]。免疫系統是一種宿主防御系統，它結合多種機制來保護生物體免受多種病原體和疾病發展的影響。內分泌疾病涉及內分泌和免疫系統的相互作用和多種免疫過程。與遺傳和環境因素相關的免疫耐受缺陷導致自身免疫性疾病的發展，如強直性脊柱炎、自身免疫性甲狀腺炎和1型糖尿病。強直性脊柱炎的發病機制可能與主要人類白細胞卵母細胞抗原（human leuc oocyte antigen，HLA） B-27有關。對類風濕性關節炎患者的研究廣泛支持以下假設：下丘腦-垂體-腎上腺（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸在免疫炎癥過程的反調節中起著關鍵作用。因此，HPA軸反應的失調可能使個體易患慢性炎癥性疾病，包括強直性脊柱炎，或影響其嚴重程度。與類風濕性關節炎相比，很少有公開發表的報告涉及強直性脊柱炎中HPA軸的活動。由于受到自身免疫系統的攻擊，常伴有自身其他腺體功能減退的自身免疫性疾病[8]，根據現有的橫斷面數據，無法明確評估強直性脊柱炎患者HPA軸的整體活動是否發生改變。因此，HPA軸功能的動態測試，如血液中糖皮質激素監測，將有助于進一步了解HPA功能。進而判斷是否合并腎上腺皮質功能減退。一般來說，腎上腺糖皮質激素的基礎水平，尤其是血漿中早晨皮質醇濃度可能反映腎上腺功能不全[9]。如果忽視治療方案將很難規范治療，效果差，若強直性脊柱炎患者術后由于腎上腺皮質激素得不到及時足量的補充極易發生腎上腺皮質危象，給患者生命帶來極大的風險，也給臨床醫生帶來極大的挑戰。文章回顧性研究收集2018年5月—2020年5月廣州醫科大學第六附屬醫院骨科中心收治的20例AS男性患者，診斷依據為2010年中華醫學會風濕病學會強直性脊柱炎診斷治療指南[1]，27例健康正常男性作為對照組，進行血清腎上腺糖皮質激素檢查，比較血清中血清水平的差異情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例的納入標準：（1）強直性脊柱炎診斷標準為紐約強直性脊柱炎診斷標準[10-11]：①出現腰背痛的臨床癥狀持續≥3個月，疼痛癥狀隨活動量增加改善但是患者休息后不減輕。②腰椎前后和側屈活動明顯受限。③胸廓的擴展范圍低于同年齡同性別正常值。④雙側骶髂關節炎Ⅱ～Ⅴ級，或單側骶髂關節炎Ⅲ～Ⅳ級。符合①～③中任何一條合并第④條即可診斷。

病例的排除標準：排除已診斷為腎上腺皮質功能不全者；患者合并有單一或者幾種較嚴重的內科疾病，如腦梗、高血壓、糖尿病、呼吸系統疾病、冠心病、嚴重的骨質疏松癥等。

本次研究共納入20例AS患者，健康對照組27名，均為男性。對照組和AS患者組平均年齡分別為（32.90±11.18）歲、（33.15±9.80）歲，符合我國將青年年齡定義14～35周歲之間的定義，AS組和健康對照組的身體質量指數（body mass index，BMI） 分 別 為（31.15±3.79）kg/m2和（30.63±5.36）kg/m2，兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

整個研究過程是根據赫爾辛基宣言與世界人權宣言原則進行。本研究由清遠市人民醫院倫理委員會通過的。

1.2 方法

記錄對照組和AS組的患者年齡、BMI，AS患者的病程、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、人類免疫白細胞抗原B27（human leukocyte antigen B27，HLA-B27）。分別于空腹早晨8∶00及16∶00抽取靜脈血，將血樣收集到含有乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）或肝素作為抗凝劑的聚乙烯管中，并立即冷卻。離心后，將血漿等份儲存在-20℃，直到分析腎上腺皮質激素（adrenocortical hormone，ACH）。

1.3 觀察指標

利用Bath強直性脊柱炎疾病活動評分（bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）[12-13]來區分性脊柱炎患者的病情活動或者穩定，內容為患者感受的疲勞/困倦的程度，過去1周患者感受到的頸、背和髖疼痛的程度，患者感受到的不包括頸、背和髖痛其他關節疼痛/腫脹的疼痛程度，患者感受到的來與外界的觸痛或壓痛導致不適的程度，在清醒后感受到的晨僵的總體程度，清醒后晨僵持續多長時間。以上問題通過10 cm的視覺模擬評分尺（visual analogue scale，VAS）來進行評價（0分代表沒有，10分代表非常嚴重），6項總共60分除以6為最終的分數。平均分＜4.0為穩定，4.0～6.0分參考實驗室檢查確定為活動或者穩定。Bath強直性脊柱炎功能指數（bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI）[14]評估強直性脊柱炎研究對象的臨床癥狀及疾病進展情況。根據10個問題的提示，患者無需借住別人的幫助或其他輔助器材患者可穿襪子或貼身衣服；患者無需輔助器材患者可向前彎腰拾取地上的鋼筆；患者需別人幫助或借助輔助器材從相對高的儲物架上拿取物品；患者需用手或者借助別人幫助患者在沒有扶手的餐桌椅上完成從坐著到站立起來的姿勢改變；患者需他人幫助在地板上完成從仰躺著地站立起來的改變姿態；患者能不需要輔助支撐站立10 min；患者能借用樓梯扶手或其他助行器行走12～15級臺階，患者一步一臺階，且可以轉身從肩膀處向后后視，患者能完成體力活動，患者能在家完成一整天的家務以及在單位完成1 d的工作。同樣采取10 cm的視覺模擬評分尺（visual analogue scale，VAS）[15]來進行評價（0分代表容易完成，10代表非常嚴重）要求患者根據完成列舉活動時的難易程度對應在標尺上對應位臵用標出。強直性脊柱炎研究對象的影像學表現用改良斯托克強直性脊柱炎脊柱評分（modified stroke ankylosing spondylitis spine score，mSASSS）[16-17]評估。mSASSS是Stoke AS脊柱評分（stoke ankylosing spondylitis spine score，SASSS）的改良版。SASSS根據腰椎后角和前角是否有侵蝕、硬化、方形化，是否有骨贅形成和全骨橋接進行評分，對變化的敏感性較低。而mSASSS在SASSS的基礎上增加了對頸椎的評分，范圍為0～72分：1 腰椎：側位片觀察第12節胸椎下緣、所有5個腰椎椎骨以及骶骨的上緣。采用相應的評分標準，即0=無異常，1=侵蝕、硬化或方形化，2=骨贅，3=各部位全部骨橋接。2 頸椎：側位片觀察第二節頸椎椎骨下邊緣到第一節胸椎的上邊緣。評分系統與腰椎相同，同時由于第三頸椎側面邊緣原本就是直的形狀，所以該椎體不宜被劃為方形化，而僅考慮侵蝕和硬化。對雙腎及腎上腺B超未見異常。

完善病史采集受試者年齡、BMI、既往有無AS病史、AS患者癥狀持續時間，同時采集患者血漿CRP、ACH、HLA-B27、BASDAI評分指數、BASFI指數評分、影像學mSASSS評分。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 21.0 統計學軟件進行相關統計學分析。計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以（）表示，行t檢驗，P＜0.05則差異有統計學意義。

2 結果

20例患者8∶00及16∶00血漿皮質激素水平（142.76±9.22）ng/mL、（1.05±7.85）ng/mL低于27名對照組血漿中的平均基礎皮質醇濃度（159.85±12.05）ng/mL、（55.90±2.95）ng/mL，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。所有的參與研究受試者中只有AS患者組中有16例既往曾患有AS，其中HLA-B27狀持續平均時間為（7.80±2.24） h。AS組的BASDAI評分、BASFI評分、MSASSS評分為（5.30±0.80）分、（51.70±10.18）分、（32.50±9.05）分。AS組的ESR、CRP（28.01±2.38）mm/h、（14.29±1.52）mg/mL均高于對照組[（14.36±1.58 )mg/mL、（0.34±0.86） mg/mL]，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 強直性脊柱炎組健康對照組的基線資料及血清糖皮質激素水平

3 討論

AS是一種自身免疫性疾病，青年發病居多[4，18]，常合并有內分泌腺體受到攻擊，腺體功能減退，腎上腺皮質功能減退，但一直未受到臨床醫師的重視。AS也屬于一種炎癥相關性疾病，糖皮質激素具有抗炎作用，很多AS患者未接受規范治療。目前很多患者長期服用社會上的赤腳醫生或者非法診所江湖秘制膠囊，其中含有大量糖皮質激素[19]。糖皮質激素現在是一種強有效的抗炎藥物，幾乎可以作用于所有細胞，以抑制炎癥或阻止炎癥細胞招募到病灶處。糖皮質激素通過糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）這一特定受體發揮作用，GR是核受體家族的成員。因此，糖皮質激素（glucocorticoid，GCS）的許多重要作用是通過許多不同和互補的機制來調節基因轉錄。靶基因包括大多數炎癥介質，如趨化因子、細胞因子、生長因子及其受體。高劑量的外源性激素反饋性抑制促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）分泌，引起腎上腺皮質萎縮或功能不全[20]。研究顯示在AS組血清糖皮質激素明顯低于對照組，提示AS患者亦有腎上腺皮質功能異常。腎上腺皮質激素的濃度在一天中變化很大，且有一定的規律，表現為6∶00～8∶00血清中糖皮質激素水平最高，以后逐漸下降[21-23]。午夜24∶00～2∶00最低，3∶00～5∶00時又開始上升，至8∶00時又達高峰。

本次研究調查了強直性脊柱炎患者的血清中糖皮質激素水平來評估強直性脊柱炎患者腎上腺皮質功能。本資料收集實驗組和對照組于8∶00峰值時及16∶00血清中糖皮質激素濃度下降時查血漿腎上腺皮質激素資料進行分析，結果顯示20例患者中，8∶00皮質醇為（142.76±9.22）ng/mL低于正常對照值；16∶00皮質醇為（41.05±7.85）ng/mL也低于正常對照值，表明強直性脊柱炎患者皮質醇有降低的趨勢，而這一觀察結果本身可能意味著腎上腺對ACTH刺激的反應能力略有下降。基礎皮質醇水平的差異也可以解釋為對照組受試者在調查前有更高程度的預期應激，或強直性脊柱炎患者先前接受過非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）治療。然而，本研究沒有發現基礎皮質醇水平與患者服用藥物的治療時間之間有任何顯著相關性。AS患者腎上腺皮質功能低下在一定程度上加重了病情[24]，KOVAC等[25]也發現強直性脊柱炎患者血清中ACTH循環水平低、精氨酸加壓素水平高，這可能是皮質類固醇反應與炎癥程度相適應。

本研究重點關注血漿中糖皮質激素水平，進一步評估AS患者腎上腺皮質功能是否低下，由于不重視AS患者進行手術后，圍手術期管理極易發現頑固性低血壓[26]。但是AS患者體內的其他激素水平也不容忽視。如硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）、孕酮（progesterone，17-OHP）。其他研究人員觀察到患有強直性脊柱炎的男性和女性患者的DHEAS水平均較低[27]。據報道，50例男性強直性脊柱炎患者的DHEAS水平顯著升高[28]。在之前的一項研究中，強直性脊柱炎男性患者血清17-OHP（腎上腺的一種重要產物）水平在與其他脊椎關節病合并時顯著升高[29]。強直性脊柱炎患者17-OHP和DHEAS水平的升高可能是慢性炎癥疾病的結果，反映了普遍的應激反應或部分亞臨床11β或21羥化酶缺乏。同時研究發現強直性脊柱炎中ESR和CRP水平升高表明存在炎癥活動。

本研究的不足之處：雖然本研究獲得相對可信的臨床數據，得到比較有一定說服力的結論，但是本研究也存在一定的局限性。（1）由于病程長也會加重腎上腺皮質功能的損害，后續的研究應將患者病史的長短作為一個因素考慮。（2）本次每個患者和健康志愿者均采集一次血樣。由于腎上腺皮質激素的分泌受到情緒等不可控的因素影響，必須強調這是本研究的弱點。（3）本實驗納入的研究對象均來自廣州醫科大學第六附屬醫院，存在一定的選擇偏移，需要后期行多中心及多級醫院的研究論證。（4）研究的樣本量偏少，納入研究的研究對象偏少，且均為男性，需要大樣本的研究數據進一步論證。

綜上所述，強直性脊柱炎患者的血清糖皮質激素水平低于健康人群的糖皮質激素水平，表明強直性脊柱炎患者腎上腺皮質功能有不同程度的受損。