美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指南：腎癌(2023.V3)更新解讀

張巖 管維

美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)每年以最新臨床研究數據為依據，持續更新多種惡性腫瘤的臨床實踐指南，其指南在全球范圍內應用廣泛。2022年9月《NCCN腎癌臨床實踐指南》更新至2023.V3版，較2022.V4版主要在腎癌診斷檢查、治療、隨訪及遺傳風險評估等方面進行更新。

一、診斷檢查

與胸部X線片比較，胸部CT可更準確地評估肺部轉移情況[1]。舊版指南中常規胸部X線片檢查，在有臨床指征時行胸部CT，而新版指南在初始檢查中首選胸部CT。有回顧性研究通過列線圖模型預測腎癌病人的肺轉移風險，發現腫瘤直徑>4 cm、淋巴結腫大及有臨床癥狀的病人為肺轉移高危人群，建議行肺部CT；而腫瘤直徑≤4 cm、沒有臨床癥狀的病人出現肺轉移風險較低，可考慮行胸片檢查[2-3]。該結論還需要更大規模的前瞻性多中心研究證實。

二、治療

1.高危局限性腎癌的輔助治療 ：高危局限性腎癌在術后通常需要進一步輔助治療降低復發風險。以血管內皮生長因子受體(VEGFR)為靶點的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物(如索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼)在高危局限性腎癌的輔助治療中的效果尚有爭議。有研究對多個結論不同的臨床試驗(S-TRAC、ASSURE、ATLAS、PROTECT)進行薈萃分析發現，TKI藥物輔助治療對無病生存時間(DFS)及總生存時間(OS)未產生顯著影響，而且會增加藥物不良反應[4]。帕博利珠單抗是一種應用廣泛的免疫檢查點抑制劑(ICI)藥物，可在體內靶向阻斷T細胞表面程序性死亡蛋白(PD)-1，從而修復T細胞的腫瘤免疫應答。KEYNOTE-564采用帕博利珠單抗單藥輔助治療腎切除術后的中高危局限性透明細胞型腎癌，或腎切除術和轉移灶切除術后的M1期透明細胞型腎癌。隨訪至第24個月時，帕博利珠單抗治療組及安慰劑組的無病生存率分別為77.3%和68.1%，有顯著差異[5]。根據以上臨床試驗的結果，目前新版指南已明確將帕博利珠單抗推薦用于含有4級成分伴/不伴肉瘤樣變的Ⅱ期透明細胞型腎癌，或Ⅲ期透明細胞型腎癌病人，去除了舊版指南中的臨床試驗選項。由于目前Ⅲ期非透明細胞型腎癌術后輔助治療無公認的有效手段，且相關藥物臨床試驗仍在進行[6]，故新版指南在定期監測的同時，也建議病人可考慮參與臨床試驗。

2.復發或Ⅳ期腎癌的治療 ：寡轉移病灶的局部治療包括完整切除轉移灶、放療及消融。完整切除肺、肝臟、胰腺等受累器官的轉移病灶可改善轉移性腎癌的OS、腫瘤特異性生存(CSS)，放療可以起到控制局部癥狀的作用，消融可有效縮小轉移灶[7]。復發或Ⅳ期腎癌如果疾病出現進展，新版指南認為，在可行的情況下，仍可對轉移灶進行手術切除；若無法手術，則可考慮立體定向放射治療(SBRT)或消融[8]。

復發或Ⅳ期透明細胞型腎癌后線治療的首選方案中的侖伐替尼聯合依維莫司推薦等級在新版指南中從1級降到了2A級。在一項Ⅱ期隨機臨床試驗中納入了既往接受過抗血管生成TKI藥物治療的轉移或不可切除的晚期腎癌病人，與依維莫司單藥治療相比，侖伐替尼聯合依維莫司顯著延長病人的無進展生存時間(PFS)及OS[9]。由于同在首選方案中的卡博替尼及納武利尤單抗的證據來源均為Ⅲ期隨機臨床試驗，證據等級更高，故將侖伐替尼聯合依維莫司推薦等級降為2A。

一項Ⅲ期隨機臨床試驗TIVO-3納入了既往接受過超過兩種全身治療藥物的轉移性透明細胞型腎癌病人，替沃扎尼組的PFS顯著長于索拉非尼組，OS在兩組之間無明顯差異[10]。近期有研究采用質量調整的無疾病或毒性癥狀生存時間(Q-TWiST)分析方法對比了兩種藥物的差異，替沃扎尼組平均Q-TWiST為15.04個月，顯著優于索拉非尼組的12.78個月，提示替沃扎尼為病人帶來生存獲益的同時，兼顧了生活質量[11]。由于更多證據的支持，新版指南在復發或Ⅳ期透明細胞型腎癌后線治療的其他推薦方案中替沃扎尼推薦等級升為1，而在舊版指南中推薦等級為2A。

新版指南在復發或Ⅳ期非透明細胞型腎癌的其他推薦方案中新增納武利尤單抗聯合卡博替尼，推薦等級為2A。一項開放Ⅱ期臨床試驗納入了兩組非透明細胞型腎癌病人，第1組為乳頭狀、無法分類的或易位性腎癌病人，第2組為嫌色細胞腎癌病人，這兩組病人均接受納武利尤單抗聯合卡博替尼治療[12]。平均隨訪時間13.1個月，第1組病人客觀反映率(ORR)為48%，PFS為12.5個月，OS為28個月。第2組病人對藥物反應較差，較早即停止入組。納武利尤單抗聯合卡博替尼可作為乳頭狀、無法分類的或易位性腎癌的一線或后線治療方案。

新版指南將納武利尤單抗聯合伊匹木單抗列為復發或Ⅳ期非透明細胞型腎癌的用于特定情況的治療方案，推薦等級為2B。Checkmate920是一項Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗，納入了52例晚期非透明細胞型腎癌病人。所有病人接受4個周期納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療，然后采用納武利尤單抗單藥治療，總治療時間≤2年或至疾病進展。經過至少24.1個月的隨訪，ORR為19.6%，平均PFS為3.7個月，平均OS為21.2個月[13]。另外還有一項正在進行的Ⅱ期臨床試驗SUNNIFORECAST采用納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療既往未接受治療的晚期非透明細胞型腎癌，其治療結果拭目以待。

3.腎髓質癌的治療 ：腎髓質癌是一種少見且預后較差的腎臟惡性腫瘤，常采用化療方案進行治療。其中，吉西他濱聯合阿霉素對腎髓質癌治療有一定的反應率，但既往研究質量不高，治療方案中摻雜有其他抗腫瘤藥物[14]。近期一項回顧性研究探討了吉西他濱聯合阿霉素治療腎髓質癌，16例病人的部分緩解(PR)率為18.8%，PFS為2.8個月，治療后OS為8.1個月[15]。另外，新版指南還新增厄洛替尼聯合貝伐珠單抗用于治療腎髓質癌。一項回顧性研究納入了10例既往接受過多種治療方案的腎髓質癌病人，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療后2例病人病情達到PR，7例病人腫瘤負荷降低，PFS為3.5個月，治療后OS為7.3個月，提示厄洛替尼聯合貝伐珠單抗對既往接受過多種治療方案的腎髓質癌也有一定效果[16]。

三、隨訪

胸部影像學檢查作為術前的常規檢查，是術前臨床分期的重要依據。新版指南在主動監測的隨訪中指出，在準備干預時，可考慮復查胸部影像學檢查。超聲檢查優點是沒有電離輻射且費用較低，可用于Ⅰ期(T1a)腎癌主動監測的隨訪，但是超聲檢查存在受檢查者影響較大且圖像清晰度欠佳的缺點，而CT及MRI的敏感性更高，圖像更清晰。在新版指南中，消融后、Ⅰ期腎癌腎部分切或腎根治術后隨訪中的檢查手段去除了超聲，首選CT及MRI。

無肉瘤樣變及低病理級別均為局限性腎癌良好預后的重要因素[17]。新版指南將Ⅰ期低危腎癌進一步明確描述為低危病理學特征[無肉瘤樣變，低級別(1/2級)]的腎癌。

Ⅰ期腎癌腎部分切或腎根治術后的復發率約為20%～30%，中位復發時間為32個月[18]，新指南中將隨訪時間延長至5年或根據臨床指征隨訪更長時間。

新版指南將Ⅱ期腎癌在腎部分切或腎根治術后的隨訪單獨進行了闡述，更改后Ⅱ期的隨訪頻次降低。包括：(1)每年1次詢問病史和體格檢查。(2)根據臨床指征，每年1次行實驗室檢查。(3)腹部影像學檢查：術后3～12個月行基線腹部CT或MRI(首選)，每6個月復查1次持續2年，然后每年復查1次持續5年或根據臨床指征隨訪更長時間；對于切緣陽性或不良病理學特征[如肉瘤樣變、高級別(3/4級)]的腎癌，可考慮采取更嚴格的影像隨訪計劃。(4)胸部影像學檢查：每年1次胸片或胸部CT持續至少5年，然后根據臨床指征而定；對于切緣陽性或不良病理學特征的腎癌，可考慮采取更嚴格的影像隨訪計劃(首選CT)。

四、遺傳性腎癌綜合征

約2%～4%的腎癌由易感基因胚系突變導致，通常發病早，多灶性腫瘤比例高，有腎癌家族史，稱為遺傳性腎癌綜合征[19]。基因檢測可以指導遺傳性腎癌的治療決策，并結合遺傳咨詢評估病人家族中親屬的患病風險[20-21]。

新版指南對未發病個體的基因風險評估標準進行了單獨的闡述，較舊版指南篩查范圍縮小，去除1個二級親屬患有腎癌的情況，還將一級親屬及二級親屬患有腎癌的情況進行了條件限定。第1種情況為：若該未發病個體有≥2位1級親屬或2級親屬患有腎癌(須同時來自于父系或母系親屬)，則建議進行基因風險評估。第2種情況為：若該未發病個體的任何1級親屬患有腎癌且無法或不愿意行基因檢測，該腎癌病人符合以下情況則建議未發病個體進行基因風險評估：(1)存在以下任一臨床特征：診斷時年齡≤46歲、雙側或多灶性腫瘤、≥1位1級親屬或2級親屬患有腎癌；(2)存在以下任一組織學特征：多灶性乳頭狀組織學特征；遺傳性平滑肌瘤病和腎癌(HLRCC)相關的腎癌、延胡索酸水合酶(FH)缺乏的腎癌或其他與HLRCC相關組織學特征的腎癌；Birt-Hogg-Dubé 綜合征(BHDS)相關的組織學特征(多發嫌色、嗜酸細胞瘤或嗜酸細胞混合型)；在同1個人身上有腎血管平滑肌脂肪瘤和1個符合結節性硬化癥的其他標準； 組織學為琥珀酰脫氫酶(SDH)缺乏的腎癌。新版指南還增加了1條腳注：在對未發病個體進行檢測之前，可優先考慮檢測最有可能攜帶致病/可能致病變異的家庭成員。

新版指南指出，在進行基因風險評估時，可參考《乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌遺傳/家族高風險評估指南》中的癌癥風險評估咨詢原則和家族譜系表。癌癥風險評估咨詢涉及3個階段，即檢測前咨詢、基因檢測和檢測后咨詢。建議遺傳咨詢師、遺傳專科醫師、腫瘤科醫生、外科醫生、腫瘤專科護士等全程參與。

近年來，在遺傳性腎癌的治療中，VHL綜合征相關腎癌取得一定進展。貝組替芬(belzutifan)是一種小分子缺氧誘導因子-2α(HIF-2α)抑制藥。在一項Ⅱ期臨床試驗中，貝組替芬對VHL綜合征相關腎癌的客觀反應率可達49%，對其他器官病變也有較好的效果(客觀反應率30%～77%)，藥物不良反應較輕[22]。美國食品藥品監督管理局已批準貝組替芬用于治療無需立即手術的VHL突變導致的腎癌、中樞神經系統血管母細胞瘤或胰腺神經內分泌腫瘤。在新版指南中將貝組替芬納入復發或Ⅳ期透明細胞型腎癌后線治療的用于特定情況的方案中，其推薦等級為2B。

五、總結

本次腎癌臨床實踐指南(2023.V3)對高危局限性腎癌及晚期腎癌的治療進行了全面的闡述，更加精準細化了各期腎癌的隨訪，同時強調了遺傳性腎癌的基因檢測。目前手術及系統治療是腎癌的主要治療方式，兩者結合給高危及晚期腎癌帶來了更多獲益。