美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指南:肝膽癌(2022.V2)更新解讀

蔡秀軍 陳鳴宇 曹佳勝 張斌

肝膽癌為高致死性癌癥，包括肝惡性腫瘤(如肝細胞癌)和膽管惡性腫瘤(膽囊癌、肝內膽管癌、肝外膽管癌)。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)每年都會根據國際肝膽癌研究最新進展制訂并完善相應臨床診療規范。2022年7月，2022.V2版《NCCN肝膽癌臨床實踐指南》(以下簡稱為指南)更新，相較于2021年肝膽癌NCCN指南，新版指南在肝膽癌外科臨床進展方面有不少更新，主要在肝膽癌早期篩查與診斷、術前評估與手術策略選擇、系統治療及隨訪監測等方面進行補充和完善。本文分別介紹新版指南中肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)與膽管惡性腫瘤(biliary tract cancers,BTCs)更新的要點。

一、肝細胞肝癌NCCN指南更新要點

1、腫瘤早期篩查與診斷:HCC發病早期無特異性癥狀，僅表現為輕度肝功能改變，部分伴有血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)升高及肝臟超聲檢查提示結節。因此，指南推薦AFP聯合肝臟超聲檢查為HCC常規篩查手段。對于合并HCC高危因素的病人，指南建議每6個月完善AFP聯合肝臟超聲檢查。基于AASLD及LI-RADS指南，建議對AFP進行性升高或肝臟超聲提示直徑≥10 mm腫塊的病人進一步完善腹部增強CT或增強MRI檢查。當然，也可利用CT/MRI進行腫瘤篩查，然而由于診療成本和醫療資源限制，該篩查手段未廣泛開展。直徑<10 mm肝臟腫塊很難通過CT/MRI明確，對于這一類病人建議每3～6個月復查AFP與肝臟超聲檢查進行追蹤。值得注意的是，新版指南建議對于合并病毒性肝炎病人(乙型或丙型肝炎)，即使服用抗病毒藥后處于完全/持續病毒反應狀態，仍需要長期進行腫瘤篩查[1]。

關于組織活檢病理學診斷，新版指南指出，粗針穿刺活檢為目前HCC最佳病理學確診手段。盡管粗針穿刺活檢較傳統針吸細胞學穿刺活檢更具侵入性，但其優勢在于能提供細胞學及組織學相關病理信息，同時病理醫生能借助石蠟切片進行免疫組化染色為外科醫生提供更多信息，以指導后續治療[2]。對于需要行射頻消融的HCC病人來說，新版指南推薦在射頻消融前進行粗針穿刺活檢。

2、強調多學科臨床評估:新版指南推薦對于HCC病人需要進行多學科評估(multi-disciplinary treatment，MDT)以制定后續治療方案。MDT評估包括明確病因、肝炎病毒學檢測(如HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBcAb IgM、HBcAb IgG、HCV-Ab)、是否存在合并癥、影像學檢查明確是否發生腫瘤遠處轉移及肝功能評估(包括明確是否存在門靜脈高壓)。同時，對于HBsAg(+)、HBcAb IgG(+)或HCV-Ab(+)的HCC病人，指南建議進一步明確病毒載量。若病人病毒載量高，則需進一步請肝病科醫生評估是否需要聯合抗病毒治療[3-4]。值得注意的是，剩余肝臟體積比率評估是HCC病人術前的一項重要評估項目：對于無合并肝硬化病人，該比率下限為20%；而對于合并慢性肝病且Child-Pugh A級病人，該比率需達30%～40%[5]。對于剩余肝臟體積比率低于推薦值的病人，指南推薦行術前門靜脈栓塞術(portal vein embolization,PVE)誘發剩余肝臟增生肥大以滿足將來手術要求[6]。另外，由本中心首創的“蔡氏ALPPS”術式同樣能為剩余肝臟體積比率不足的HCC病人爭取根治性手術機會。

對于合并Child-Pugh B/C級肝硬化的不可切除HCC病人，肝移植為其提供了治愈腫瘤的機會。由于供肝稀缺，指南推薦符合肝移植的病人行橋接治療以延緩腫瘤進展。目前多項研究已證明肝移植術前橋接治療的作用，如一項納入205例HCC病人的分析表明，橋接治療與移植后的生存率顯著相關(P=0.005)[7]。對于超出肝移植Milan標準的HCC病人，指南推薦經MDT團隊評估后制定最佳方案進行降期治療以滿足Milan標準。值得注意的是，與肝移植相比，降期治療后肝移植能顯著改善病人總生存期[8]。

3、系統治療藥物更替:對于不可切除的晚期HCC病人，尤其是接受局部治療后疾病進展或腫瘤肝外轉移的病人，指南推薦系統治療。一線方案在原來的索拉非尼(sorafenib)、侖伐替尼(lenvatinib)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)聯合貝伐珠單抗(bevacizumab)方案的基礎上，新版指南新增度伐利尤單抗(durvalumab)(2A級證據)，度伐利尤單抗來自一項名為HIMALAYA的多中心Ⅲ期臨床試驗，該研究聯合曲美木單抗(tremelimumab)與度伐利尤單抗作為不可切除HCC病人的一線治療[9]。基于Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-240結果，帕博利珠單抗未達主要終點標準(總生存期和無進展生存期)，因此新版指南將其對Child-Pugh A級HCC病人推薦證據從2A類更改為2B類[10]。針對腫瘤進展的二線治療方案，1類證據藥物包括瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)，其中新版指南推薦前兩者用于Child-Pugh A級HCC病人，而將雷莫蘆單抗更改為僅用于AFP基線水平≥400 ng/ml的HCC病人[11]。

4、強調持續密切隨訪:關于HCC隨訪，指南推薦持續密切復查有助于腫瘤早發現、早診斷、早治療，一定程度上改善病人預后。由于增強CT/MRI在評估動脈血管分布方面具有優勢，血清AFP升高能提示預后不良。因此，復查血清AFP聯合增強CT/MRI為HCC隨訪監測首選檢查方法。新版指南建議2年內每3～6個月復查腹部增強CT/MRI、胸部CT、盆腔CT/MRI及血清AFP，而2年后復查隨訪較原指南更為密切，從原先的每6～12個月更改為每6個月[12]。同時，新版指南強調，對于有復發高危因素的HCC病人隨訪時間至少需要5年。

二、膽管惡性腫瘤NCCN指南更新要點

1、腫瘤早期篩查與診斷:BTCs發病隱匿，早期僅表現為輕度肝功能異常伴/不伴血清腫瘤標志物升高，且極少數病人出現膽道梗阻，指南推薦腫瘤早期篩查包括肝功能、CA19-9、CEA、腹部超聲檢查。對于提示腫塊或者懷疑惡性腫瘤病人應進一步完善胸部、腹部、盆腔增強CT/MRI以區分腫塊性質并評估腫瘤侵襲轉移情況。為了進一步明確淋巴結轉移情況，指南推薦完善PET/CT檢查，有助于發現直徑<10 mm的淋巴結轉移。對于出現黃疸病人，指南建議進一步完善膽道造影評估腫瘤侵襲情況，在不行治療性操作前提下，磁共振膽道造影(MRCP)優于內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)或經皮經肝膽管造影(PTC)。對于不可切除BTCs，新版指南推薦行粗針穿刺活檢而非傳統針吸細胞學穿刺活檢，以提供細胞學及組織學相關病理信息。獲取組織活檢標本后，新版指南首先推薦完善微衛星不穩定性(microsatellite instability,MSI)/錯配修復(mismatch repair,MMR)和腫瘤基因突變負荷(tumor mutational burden,TMB)檢測，篩選出免疫治療潛在獲益病人，因為具有MSI-H、dMMR和TMB-high的BTCs病人可能從免疫治療中獲益[13]。其他相關基因檢測在原先指南基礎上新增NRTK基因融合檢測。雖然NRTK基因融合的BTCs病人僅占0.75%，目前一些NRTK抑制劑如恩曲替尼(entrectinib)和拉羅替尼(larotrectinib)已被證實對NRTK基因融合陽性的實體瘤的療效[14]，因此新版指南推薦NRTK抑制劑(恩曲替尼和和拉羅替尼)為NRTK基因融合陽性BTC病人的一線治療方案或疾病進展后二線方案。

2、根治性手術時機選擇:針對術前考慮BTCs病人，若不存在可切除性問題(如局部晚期、遠處轉移等)，基于足夠臨床經驗及臨床檢查證據，新版指南建議可直接行根治性手術。若術前考慮BTCs存在上述可切除性問題，指南建議可推遲手術以完善術前評估和分期。若病人最終臨床診斷為不可切除BTCs，則需完善組織病理活檢后考慮系統治療。而對于術前診斷BTCs不明確的病人，指南則推薦在根治性手術前需完善術中快速冰凍病理進行分期及術中膽道造影。在所有根治性手術病人中，均應對懷疑轉移的腫大淋巴結進行快速冰凍病理檢查(包括腹腔淋巴結、胰后淋巴結、主動脈旁淋巴結)。值得注意的是，若首次手術未行根治性切除，而術后常規病理診斷惡性病變，指南推薦行補救性根治性手術。在根治性手術中涉及的肝切除方式，選擇肝楔形切除或聯合IVb/V段肝切除，需要根據術中病人情況及醫療中心水平來決定[15]。

3、系統治療前需MDT評估及膽道減黃:對于不可切除BTCs，新版指南在系統治療前強調MDT評估及膽道減黃。由于目前關于新輔助治療的臨床數據有限，難以制定規范化治療方案，因此新版指南建議需要基于MDT評估決定個體化新輔助治療方案，同時需在新輔助治療的2～6個月期間每2～3個月重新評估方案有效性。以往NCCN指南建議，對合并黃疸的BTCs病人，僅在化療前進行膽道減黃，并利用CA19-9變化來評估減黃效果。而在強調BTCs系統治療的時代，新版指南建議對合并黃疸的BTCs病人系統治療前膽道減黃不僅局限于化療前，在放療、靶向治療、及免疫治療前均需進行膽道減黃。

4.系統治療中一線治療與進展后二線治療藥物調整:新版指南對BTCs系統治療一線治療和進展后二線治療用藥方案做了多處調整，標志著BTCs治療方案進一步豐富化。針對不可切除BTCs一線治療，新版指南在原先推薦的1類證據用藥(吉西他濱聯合順鉑，GC方案)基礎上，將原先2B類證據用藥(度伐利尤單抗聯合GC方案)更改為1類證據用藥。一項納入685例進展期BTCs病人的全球多中心臨床試驗TOPAZ-1發現，與安慰劑聯合GC方案相比，度伐利尤單抗聯合GC方案能顯著改善病人總生存期(HR:0.80，95%CI:0.66～0.97;P=0.021)和無進展生存期(HR:0.75，95%CI:0.63～0.89;P=0.001)[16]。該方案也適用于術后6個月或者化療完成后6個月腫瘤復發病人。在某些特定情況下，如針對RET基因融合的BTCs病人，新版指南新增RET抑制劑普拉替尼(pralsetinib)作為2B類證據用藥[17]。

針對不可切除BTCs進展后二線治療，新版指南新增脂質體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣(2B類證據)與度伐利尤單抗聯合GC方案(2B類證據)。其中，脂質體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案能顯著改善病人無進展生存期，目前被認為是標準二線治療[18]。由于缺乏臨床證據，度伐利尤單抗聯合GC方案僅適用于既往未接受過免疫檢查點抑制劑治療的不可切除BTCs病人[16]。對于存在某些基因突變的病人，如RET基因融合病人，新版指南推薦普拉替尼同樣也適用于腫瘤進展后二線治療[18]。對于既往接受過靶向治療的HER-2(+)病人，MyPathway研究證實病人在腫瘤復發后聯合使用帕妥珠單抗(pertuzumab)與曲妥珠單抗(trastuzumab)治療耐受性良好，因此新版指南新增帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗治療方案(2A類證據)[19]。

三、總結

針對肝癌，新版指南強調腫瘤早期篩查與病理診斷方式、多學科評估制定后續治療方案、系統治療相關藥物調整及更加持續且密切隨訪。而針對膽管惡性腫瘤，新版指南同樣強調了早期篩查與病理診斷方式與系統治療藥物的調整，同時新版指南更加關注根治性手術時機選擇與系統治療前膽道減黃?？傮w來說，目前肝膽癌預后依然不佳，未來需要開展更多臨床與基礎研究以改進現有治療方案。值得注意的是，國內醫生在參考NCCN指南診治肝膽癌病人時，仍需結合病人實際情況，制定出符合國內人群的方案。