美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實(shí)踐指南：胰腺癌(2022.V1)更新解讀

張燦 孫備

胰腺癌是一種惡性程度極高、診治存在很大挑戰(zhàn)的腫瘤，其發(fā)病率逐年升高，預(yù)后極差。隨著對胰腺疾病認(rèn)識的深入以及治療理念的不斷更新，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的多學(xué)科聯(lián)合診療(multidisciplinary team,MDT)逐漸成為延長胰腺癌病人長期生存的最佳選擇[1]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布的胰腺癌臨床實(shí)踐指南是胰腺癌臨床診治的重要參考。基于腫瘤學(xué)理念和系統(tǒng)診療原則的更新，NCCN出版了2022年胰腺癌臨床實(shí)踐指南(V1版)(以下簡稱新版指南)[2]。新版指南對部分內(nèi)容做了更新，結(jié)合我們的臨床經(jīng)驗(yàn)以及最新研究成果，本文對新版指南重要更新進(jìn)行解讀。

一、風(fēng)險(xiǎn)篩查

胰腺癌的病因目前尚未完全明確，已經(jīng)確定的高風(fēng)險(xiǎn)因素包括家族史、高齡、高脂飲食、長期吸煙、糖尿病或慢性胰腺炎等[3]。可能還有其他未被發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素，如某些化學(xué)物質(zhì)和重金屬暴露[4]、乙型肝炎病毒感染等[5]。對于新的風(fēng)險(xiǎn)因素，新版指南認(rèn)為需進(jìn)一步仔細(xì)評估并調(diào)整潛在的混雜因素，以證實(shí)它們對胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響。研究表明，超過10%的胰腺癌病人攜帶遺傳易感基因，這些基因多是胚系突變[6]。為了方便理解，新版指南將“胚系突變檢測”改為“遺傳性基因突變檢測”，并強(qiáng)烈推薦所有病人進(jìn)行遺傳性基因檢測。也推薦胰腺癌病人的直系親屬進(jìn)行遺傳易感基因的篩查，如果是攜帶者，強(qiáng)烈建議去專業(yè)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行遺傳咨詢，并定期進(jìn)行胰腺癌篩查。

針對胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)評估和篩查，新版指南增加了癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估和咨詢原則，主要從風(fēng)險(xiǎn)評估咨詢、遺傳學(xué)檢測標(biāo)準(zhǔn)、基因風(fēng)險(xiǎn)管理/篩查等幾個方面對胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)管理和早期篩查作了說明，以期管理胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素，篩查高危病人，防患于未然。總體而言，目前胰腺癌早期篩查效率低，成本高，未來的胰腺癌篩查應(yīng)面向高危人群，同時兼顧成本與效益，優(yōu)化篩查程序，降低醫(yī)療成本。

二、胰腺癌的早期診斷

1.影像學(xué)評估：NCCN指南強(qiáng)調(diào)，在發(fā)現(xiàn)病情以及進(jìn)行新輔助治療后都要進(jìn)行高質(zhì)量胰腺專用的影像學(xué)檢查，以進(jìn)行分期和可切除性評估[7]。新版指南建議對所有臨床懷疑胰腺癌或有證據(jù)表明導(dǎo)管擴(kuò)張(狹窄)的病人制定專門的胰腺掃描方案，進(jìn)行腹部CT初步評估，同時增加胸部和盆腔CT掃描以評估可能存在的轉(zhuǎn)移病灶，必要時還需進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描。對于經(jīng)MDT會診無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，建議行超聲內(nèi)鏡(EUS)以明確受累的原發(fā)部位。如有臨床指征，行EUS引導(dǎo)下活檢。對于高危病人，在行胰腺CT后，可考慮行PET/CT掃描以發(fā)現(xiàn)胰腺外的轉(zhuǎn)移灶，但PET/CT不能代替高質(zhì)量的增強(qiáng)CT。而對于轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的病人，PET/CT仍不失為一種有效的補(bǔ)充診斷方案，而且其作用還在不斷發(fā)展中[8]。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：新版指南再次強(qiáng)調(diào)了實(shí)驗(yàn)室檢查對于早期診斷胰腺癌的重要作用，并肯定了積極探究新的生物標(biāo)志物的必要性。迄今為止，CA19-9是使用最為廣泛的胰腺癌生物標(biāo)志物，但存在一定的局限性[9]。其他諸多生物靶標(biāo)如外泌體、外周血microRNA、ctRNA、循環(huán)游離NDA等也顯示出一定的臨床應(yīng)用價值，但還需高級別循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)[10]。

3.活體組織檢查：病理學(xué)檢查是診斷胰腺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。新版指南建議除經(jīng)評估可行手術(shù)切除的病人外，其余病人在制定治療方案前均應(yīng)力爭明確病理學(xué)診斷[11]。目前獲得組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的方法包括：EUS或CT引導(dǎo)下穿刺活檢、腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查、腹腔鏡或開腹手術(shù)下探查活檢。新版指南將舊版中“EUS引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢”改為“EUS引導(dǎo)下的活檢”。建議對所有臨床疑似胰腺癌的病人進(jìn)行活檢，以獲得足夠的組織用于可能的輔助研究，首選EUS引導(dǎo)下活檢，當(dāng)EUS引導(dǎo)下活檢不可行時，可考慮進(jìn)行CT引導(dǎo)下活檢。

4.分子檢測：隨著對胰腺癌分子生物學(xué)特征和臨床病理學(xué)特征研究地不斷深入，基于分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的個體化精準(zhǔn)治療成為可能。因此，精準(zhǔn)治療是NCCN指南近幾年更新最活躍的內(nèi)容之一。新版指南將“基因檢測”改為“分子檢測”，這主要是考慮到某些生物標(biāo)志物可以不再基因水平檢測，比如可在蛋白水平檢測免疫治療相關(guān)分子如PD-1、PD-L1等。對于影像學(xué)診斷確診的病人，新版指南推薦進(jìn)行腫瘤/體細(xì)胞分子譜檢測，以鑒定潛在的治療靶點(diǎn)。推薦可用于治療的體細(xì)胞相關(guān)靶標(biāo)包括但不限于融合基因、基因突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定、錯配修復(fù)缺陷等[12]。開發(fā)預(yù)測性生物標(biāo)志物不僅有助于風(fēng)險(xiǎn)評估和早期診斷，還有助于制定更有效的治療策略。

三、分期

新版指南中，關(guān)于胰腺癌分期的內(nèi)容較舊版沒有多大變化，第8版AJCC-TNM胰腺癌分期系統(tǒng)為臨床評估腫瘤的進(jìn)展程度以及制定治療方案提供了重要參考，其實(shí)用性和準(zhǔn)確性已經(jīng)在多中心研究中得到了驗(yàn)證[11]。但如何結(jié)合腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤對血管侵犯情況進(jìn)行綜合考慮，這一分期系統(tǒng)仍需更深層次的探討。臨床實(shí)踐中多依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果將胰腺癌分為可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部進(jìn)展期胰腺癌、合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌[13]。

四、治療

1.支架置入：支架管理原則為2019年首次加入NCCN指南的內(nèi)容，本次更新對胰腺癌支架管理原則進(jìn)行了修訂。新版指南仍不建議術(shù)前常規(guī)放置支架，然而對于存在膽管炎/發(fā)熱癥狀、嚴(yán)重的黃疸相關(guān)癥狀或各種原因推遲手術(shù)的病人，應(yīng)考慮放置支架。在支架的選擇上，只有在得到組織診斷確認(rèn)時，才選擇放置自膨式金屬支架(self-expanding metal stents，SEMS)。對于接受新輔助治療的病人，首選全覆膜SEMS，因?yàn)樗鼈兛梢员灰瞥蚋鼡Q，而且支架應(yīng)盡可能的短。有研究表明，相較于塑料支架，金屬腹膜支架有更好的引流效果[14]。然而，臨床多以支架引流效果為研究對象，并未充分考慮支架對二期手術(shù)的影響。放置支架時，首選內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde colangiopancreatography,ERCP)，如果ERCP不可行，則考慮使用經(jīng)皮肝膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)，但PTCD會增加腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，影響病人預(yù)后，應(yīng)謹(jǐn)慎使用[15]。對于診斷不明確的病人，新版指南對相應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行了修訂，認(rèn)為在ERCP期間可進(jìn)行膽總管刷檢，或者在EUS引導(dǎo)下進(jìn)行活檢，而且上述檢查可以重復(fù)進(jìn)行。

2.手術(shù)治療：手術(shù)是目前唯一可能根治胰腺癌手段，超過80%的胰腺癌病人確診時已無法手術(shù)切除[13]。胰腺癌可切除狀況的決策，應(yīng)經(jīng)MDT討論達(dá)成一致意見，并使用適當(dāng)?shù)母哔|(zhì)量影像學(xué)工具來評估疾病進(jìn)展程度。(1)診斷可切除狀態(tài)的定義標(biāo)準(zhǔn)：新版指南將“實(shí)體瘤與腹腔干接觸>180°而不累及主動脈，且未侵犯胃十二指腸動脈”從臨界可切除腫瘤中刪除。這或許是因?yàn)閷＜倚〗M更傾向于將這一標(biāo)準(zhǔn)歸納入局部進(jìn)展期類別；對于局部進(jìn)展期腫瘤，新版指南將“實(shí)性腫瘤包繞CA>180°”改為“實(shí)性腫瘤包繞SMA或CA>180°”。(2)新輔助治療后可切除狀態(tài)的定義標(biāo)準(zhǔn)：目前對于新輔助治療價值的理解正在逐漸發(fā)展中,醫(yī)療技術(shù)在往擴(kuò)大切除范圍的方向發(fā)展，我們?nèi)圆磺宄@是否可以提高胰腺癌的治愈率，如何定義新輔助治療后的切除標(biāo)準(zhǔn)仍存在很大爭議[16]。新版指南也對這一板塊進(jìn)行了更新與修訂，對于局部晚期的病人，只要新輔助治療后CA19-9水平顯著下降且臨床癥狀改善，提示新輔助治療有效，則應(yīng)考慮手術(shù)探查切除。此外，對于疾病初始表現(xiàn)為可切除或臨界可切除的病人，如果新輔助治療后CA19-9穩(wěn)定或已經(jīng)降低并且影像學(xué)檢查顯示無明顯進(jìn)展，也應(yīng)進(jìn)行手術(shù)探查。(3)局部復(fù)發(fā)的手術(shù)治療：局部復(fù)發(fā)的再次手術(shù)治療為2021年加入指南的內(nèi)容，胰腺癌多以局部、區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形式復(fù)發(fā)。研究表明，即便接受輔助化療，仍有約50%的病人會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[17]。針對這一部分病人，新版指南指出，再次手術(shù)最好僅用于一般狀況良好的病人，因?yàn)橹挥性诟叨冗x擇的病例中，再切除術(shù)才有潛在益處。而且這些病人應(yīng)由MDT團(tuán)隊(duì)詳細(xì)再分期評估后，制定包括再次手術(shù)切除在內(nèi)的多種治療計(jì)劃。但關(guān)于胰腺癌局部復(fù)發(fā)再次手術(shù)的適應(yīng)證，新版指南仍沒有明確說明。

3.化療：化療可以用于胰腺癌不同階段，具體化療策略包括新輔助化療、輔助化療和不可切除或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病人的姑息性化療等[11]。隨著治療理念的深入，新版指南提出了維持治療和疾病復(fù)發(fā)化療方案。

對于交界可切除和局部進(jìn)展期的胰腺癌病人，新輔助化療方案一直存在爭議。新版指南認(rèn)為新輔助化療的目標(biāo)是盡可能提高病人緩解率，從而增加手術(shù)的R0切除率。當(dāng)考慮行新輔助化療時，需進(jìn)行MDT討論，根據(jù)病人的體能狀態(tài)決定新輔助化療方案。對于體能狀態(tài)好的病人應(yīng)盡可能采用聯(lián)合方案，以獲得更高的客觀緩解率[18]。目前，F(xiàn)OLFIRINOX/mFOLFIRINOX±序貫化療或吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇±序貫化療是新版指南推薦的首選新輔助化療方案。當(dāng)病人存在BRCA1/2或PALB2突變時，則首選FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX±序貫化療或吉西他濱+順鉑±序貫化療策略。已有不少回顧性研究比較了上述方案的治療效果，但大多存在偏倚，盡管數(shù)據(jù)表明FOLFIRINOX方案能使病人獲得更長的生存期，但其不良反應(yīng)相對其他方案更大，全身狀態(tài)較差的病人對其耐受性欠佳[19]。因此新版指南建議，F(xiàn)OLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案應(yīng)僅限用于那些體力狀態(tài)評分(ECOG)為0～1分的病人,而吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案可以用于ECOG評分為1～2分的病人。

術(shù)后輔助化療策略較舊版指南無更新，依舊推薦以吉西他濱、氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化療方案。其中吉西他濱+卡培他濱、mFOLFIRINOX等聯(lián)合化療方案被推薦用于體能狀態(tài)良好的病人；體能狀態(tài)較差的病人，建議給予吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥，并給予最佳支持治療。新版指南修訂了推薦上述輔助化療方案的證據(jù)：在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[20]，將mFOLFIRINOX方案和吉西他濱單藥做對比，結(jié)果顯示，mFOLFIRINOX組的中位生存期是54.4個月，3年生存率為63.4%，而吉西他濱單藥組是35.0個月，48.6%。

局部晚期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌總體治療效果不佳，新版指南鼓勵開展相關(guān)臨床研究。對于一般狀況好的病人，除了常用的兩藥方案化療方案，新版指南添加了吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑的三藥化療方案。對于存在BRCA1/2遺傳性基因突變的晚期胰腺癌病人，建議首選順鉑或奧沙利鉑的方案(吉西他濱+順鉑、FOLFIRINOX、mFOLFIRINOX)。對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病人的維持治療，新版指南指出，化療4～6個月后疾病穩(wěn)定或明顯緩解的病人，才能接受維持治療。如果初始治療是以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，則維持治療首選奧拉帕尼(僅適用于攜帶胚系BRCA1/2突變的病人)；如果先前采用的FOLFIRINOX化療方案，則維持治療推薦卡培他濱。如果先前采用吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線治療，則維持治療推薦使用吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇改良給藥計(jì)劃。

轉(zhuǎn)移性胰腺癌的二線治療和復(fù)發(fā)疾病的治療一直是一個難題，雖然有不少聯(lián)合化療方案，但實(shí)際只有一小部分病人能從中獲益，總體效果不盡人意。對于初始治療6個月后復(fù)發(fā)的病人，新版指南推薦了4個選項(xiàng)：參加臨床試驗(yàn)、重啟原方案、姑息治療、更換方案。得益于腫瘤/體細(xì)胞分子譜檢測技術(shù)的發(fā)展，免疫治療和靶向治療或許可以為這部分病人提供潛在的益處。對此，新版指南將拉羅替尼和恩曲替尼提升為NTRK基因融合陽性病人的首選治療方案，將帕博利珠單抗提升為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)、錯配修復(fù)缺陷(dMMR)病人的首選治療方案。遺憾的是，目前這些方案尚缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

4.放療：胰腺癌病人的放療計(jì)劃最好由MDT團(tuán)隊(duì)評估制定，新版指南推薦放療計(jì)劃的制定通常基于以下5種臨床情景：可切除/臨界可切除(新輔助治療)、可切除(輔助治療)、局部晚期(根治性治療)、姑息性治療(無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)、復(fù)發(fā)。

胰腺癌術(shù)前放療在理論上較術(shù)后放療占優(yōu)勢，但目前普遍認(rèn)為放療不宜單獨(dú)作為治療手段，而是與化療結(jié)合增加其敏感性[21]。因此,新版指南建議放療應(yīng)該與以吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療同時進(jìn)行。新輔助治療中放療的劑量目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，有以下幾種報(bào)道：36 Gy,2.4 Gy/f每周5次或45～54 Gy,1.8～2.02 Gy/f每周5次(在臨床試驗(yàn)中，劑量可考慮高于54 Gy)[22]。選擇性照射的最佳靶區(qū)域目前仍存在爭議，新版指南建議在可行時應(yīng)考慮廣泛覆蓋腸系膜脈管系統(tǒng)+/-淋巴結(jié)區(qū)域。

放療在輔助治療中的角色正在臨床研究中進(jìn)行評估，回顧性研究表明陽性切緣或淋巴結(jié)陽性病人可能從術(shù)后放療中獲益。Lin等[23]通過數(shù)據(jù)庫回顧性分析了3 219例手術(shù)病人的預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后接受化療加放療組的中位生存期為26個月，而術(shù)后僅接受化療組的中位生存期為21個月，5年生存率為23.3%vs17.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)，提示輔助放療可以提高生存效益。新版指南認(rèn)為，輔助放療適用于局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高(如切緣陽性)且先前未曾接受過新輔助治療的病人，推薦放療劑量為45～50.4 Gy,1.8～2.0 Gy/f(25～28 fx)；放療靶區(qū)為瘤床、手術(shù)吻合口和鄰近的淋巴結(jié)區(qū)。對于那些術(shù)前接受過新輔助治療的病人，輔助放療的選擇取決于對新輔助治療的反應(yīng)和其他臨床考慮。

對于局部晚期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)的病人，放療目標(biāo)是控制局部病灶進(jìn)展、改善生存、緩解腫瘤相關(guān)癥狀以及盡可能延長病人生存時間[24]。目前,關(guān)于局部晚期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌的放療建議有限，新版指南建議相關(guān)嘗試應(yīng)在有豐富經(jīng)驗(yàn)的大型醫(yī)療中心以及臨床試驗(yàn)的背景下進(jìn)行。推薦的放療方案包括：誘導(dǎo)化療后行放化療或立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)。對于那些不適合接受聯(lián)合方案化療的選擇性病人，行放化療、SBRT或低分割放療。

5.姑息和支持治療：新版指南對需要姑息和支持治療的情況進(jìn)行了重新分類，將疼痛獨(dú)立為一個類別進(jìn)行了說明，建議轉(zhuǎn)診至疼痛或姑息治療專家,確定最佳治療方案，推薦方案包括阿片類藥物±神經(jīng)阻滯術(shù)、鞘內(nèi)給藥等。新版指南將胰腺外分泌不全和營養(yǎng)不良?xì)w納在一起，將抑郁和疲乏歸納在一起進(jìn)行說明。相較于舊版，新版指南還對一些姑息和支持治療建議進(jìn)行了修訂，例如胃/十二指腸出口梗阻時，如果病人一般狀況良好，新版指南認(rèn)為應(yīng)進(jìn)行胃空腸吻合(開腹或腹腔鏡)±G/J形管；當(dāng)出現(xiàn)血栓栓塞性疾病時，推薦低分子肝素優(yōu)于華法林，因?yàn)殡S機(jī)試驗(yàn)顯示，低分子肝素可減少血栓栓塞性疾病，但對生存期沒有影響[25]；對于營養(yǎng)不良病人，新版指南認(rèn)為應(yīng)與營養(yǎng)師一起制定營養(yǎng)治療方案。

五、總結(jié)與展望

新版指南較舊版做了較多的更新，主要體現(xiàn)在：(1)重視風(fēng)險(xiǎn)評估與篩查，增加了癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估和咨詢原則；(2)通過對現(xiàn)有藥物重新組合、治療模式和策略優(yōu)化等不斷地探索，完善了系統(tǒng)治療原則；(3)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)維持治療對晚期胰腺癌的作用，進(jìn)一步更新局部復(fù)發(fā)性胰腺癌再次手術(shù)相關(guān)內(nèi)容；(4)遺傳突變基因檢測、生物標(biāo)志物檢查、腫瘤/體細(xì)胞分子譜檢測等新技術(shù)被推薦用于胰腺癌病人，分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療逐漸成為可能；(5)分子靶向免疫治療嶄露頭角，以化療為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療模式(包括靶向治療和免疫治療)進(jìn)入臨床研究，并在晚期胰腺癌中證實(shí)了其臨床獲益性；(6)MDT貫穿治療始終，重視胰腺癌病人的姑息性治療和營養(yǎng)支持性治療。NCCN指南廣泛結(jié)合了近年來新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和最新研究成果，不斷更新，為胰腺癌病人的臨床診療提供了重要參考，提高了臨床醫(yī)生的診治水平，使胰腺癌病人受益。