人工智能在消化道腫瘤診治方面的研究進展

王 越，余 松，龐明輝,△

(1.電子科技大學醫學院，四川 成都 611731；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院老年綜合外科，四川 成都 610072)

人工智能(artificial Intelligence, AI)是指計算機執行與智能生物相關任務的能力[1]。經過多年的發展，讓計算機利用已有資料積累經驗，模仿人類思維的認知功能進行自主學習，自動提高任務的處理能力的技術(即機器學習技術)已日趨成熟。目前應用較多的機器學習模型有樸素貝葉斯、隨機森林、支持向量機、淺層人工神經網絡等。在此基礎上，21 世紀出現的深度學習技術再次帶來人工智能技術的新浪潮。深度學習(Deep Learning,DL)是機器學習中一種基于對數據進行表征學習的算法，采用非監督式或半監督式的特征學習和分層特征提取高效算法來替代手工獲取特征。它是人工神經網絡的發展，其本質是通過構建具有大量隱層的機器學習模型和收集海量的訓練數據，通過自動發掘和學習有用特征以提升分類或預測的準確性。與人工構造特征的方法相比，利用大數據學習特征更能刻畫數據的豐富的內在信息[2]。當前，深度學習已經用于對胃鏡圖像、X射線片、B 超圖片等病變進行自動識別與診斷[3]。本文就 AI在消化道腫瘤中診斷技術的發展、療效評估以及診治局限性作一綜述。

1 人工智能在結直腸癌療效評估中的應用

據GLOBOCAN 2020統計，我國的結直腸癌發病率及病死率高居第3位[4]。為提高診療水平，腫瘤專科醫師提出了精準腫瘤分期及治療、保留括約肌功能、保留泌尿及性功能，兼顧生活質量等更高的要求。研究者從AI與淋巴結轉移預測；新輔助治療療效評估；以及MRI、病理診斷等諸多方面切入，以期滿足患者日益增長的治療需求。

1.1 AI與T1期結直腸癌患者淋巴結轉移預測T1期結直腸癌的治療以內鏡下切除為主，術后一旦發生淋巴結轉移，則可能需要追加外科手術。Ichimasa團隊[5]研究了是否可以通過AI協助醫師在術前預測結直腸癌的淋巴結轉移。該研究回顧性分析了2001～2016年690例手術切除的T1期直腸癌患者的數據，將患者數據隨機分為兩組：其中590例患者的數據用于AI模型的機器學習——即AI訓練集，其余100例患者組成AI驗證集，納入模型驗證。該模型納入分析45個臨床病理因素，綜合運算后預測患者淋巴結轉移是否陽性。該研究將手術標本的病理診斷作為患者最終診斷金標準。研究結果顯示: AI模型的靈敏度為100%(95%置信區間CI 72%～100%)；特異度為66% (95%CI 56%～76%)；準確度為69% (95%CI 59%～78%)。從而得出結論：人工智能顯著減少了內鏡下T1結直腸癌切除術后不必要的額外手術，且未漏診淋巴結轉移陽性患者。該研究采用的方法，也成為許多后續AI結合臨床醫學研究的經典模式，即“歸納入組——機器學習——產出驗證”。通過與患者客觀預后的真實數據進行比較，驗證智能模型的有效性。

1.2 AI與直腸癌新輔助放化療后的療效評估局部進展期直腸癌(locally advanced rectal cancer,LARC)患者的新輔助放化療(nCRT)存在個體差異。目前還沒有可靠的方法可以預測nCRT的療效。復旦大學附屬腫瘤醫院團隊[6]一項最新的基于CT分形維數(FD)分析的局部晚期直腸癌新輔助放化療療效預測研究表明：基于CT的分形維數和過濾直方圖紋理分析可以預測LARC患者對nCRT的治療反應。在評估的215例患者中，20.9% (n=45/215)患者達到完全緩解(pCR)。在訓練集中，37個紋理參數中有7個在pCR組和非pCR組之間存在顯著差異，結合臨床和7個紋理參數的Logistic多變量回歸分析顯示，只有FD與pCR相關(P=0.001)。FD曲線下面積為0.76。在驗證集中，應用FD預測pCR，靈敏度、特異性和準確性分別為60%、89%和82%。該研究表明：經AI處理后的CT分形維數可用于協助擬定治療方案。

現階段，許多臨床影像的閱讀分析仍然停留在“看”的階段，結論的準確性與閱片醫師的年資、技能甚至閱片當時的工作狀態等主觀因素息息相關。AI輔助已經慢慢成為影像醫師的良好助力，并且為未來標準化、客觀化地反映患者病情，提供了一條可探索的道路。

1.3 AI與直腸癌患者的MRI診斷既往研究表明，只有30%～40%[7]的直腸癌患者可以通過新輔助治療順利降期，且有6%左右的患者因在術前治療中發生疾病進展轉移進而喪失手術機會。新澤西州立大學的學者提出了提取MRI圖像特征來建立預測新輔助治療后達到pCR或GR(good responder)的數學模型[8]。然而，直腸癌具有較大的異質性，具體到基因表型而言，攜帶K-RAS及TP53突變基因的患者對放療具有天然的拮抗力[8，9]。MRI掃描是直腸癌術前檢查手段之一，在對腫瘤的位置、浸潤深度、淋巴結轉移、周圍血管組織是否受侵犯等方面具有明顯優勢，但是MRI結果解讀極大程度地受到醫生臨床經驗、專業水平和工作強度的影響，人工智能恰恰具備醫師夢寐以求的無窮精力與一定條件下的超高準確性[10]。Trebeschi等[11]通過深度學習算法開發了一種自動分割程序，利用140例直腸癌患者的MRI圖像建立訓練集，對MRI成像進行直腸癌的準確定位和細分，該自動分割程序具有良好的診斷性能，其細分效果與專家手動勾畫的細分水平相當(DSC為0.70)。2018年，青島大學附屬醫院盧云團隊[12]利用AI開發了Faster R-卷積神經網絡(convolutional neural networks,CNN)架構，納入28 080張直腸癌淋巴結轉移的MRI圖像，建立了AI學習訓練的影像數據庫并進行驗證，對每例患者MRI圖像的診斷時間僅為20 s，其診斷速度達到影像科醫師的30倍，診斷AUC高達0.912，具有良好的臨床可行性。

現如今，以“Faster R”的系統為代表的一系列系統，已經能夠對某些部位的MRI圖像進行識別和診斷，一定程度上減輕了影像科醫師的工作量，并降低影像學專家的診斷水平差異帶來的判斷誤差。

1.4 AI與消化道腫瘤的病理診斷病理診斷是腫瘤疾病診斷的金標準，但病理結果可能會受到切片厚度、均勻度、染色程度等圖像質量影響，導致不同經驗的病理醫師得出不同結論。20世紀60年代，Prewitt等[13]將普通血液涂片的顯微鏡視野掃描成簡單圖像，然后將光學數據轉換為光密度值矩陣，以進行計算機圖像分析，這被認為是數字病理學的開端。數字化病理的核心技術是全玻片數字掃描與病理圖像分析的算法，全玻片數字掃描技術(whole slide imaging，WSI)是一種現代數字系統與光學設備有機結合的技術，它通過高分辨顯微鏡掃描采集到的數字圖像，再利用計算機對圖像自動進行分割并拼接處理，量化病理圖像的紋理、形狀、大小、矩陣密度值和顏色等信息，最后得到數字病理切片。基于DL算法的CNN在近年來取得飛速進步，為數字病理學的發展提供了基礎。AI在病理圖像處理領域的應用，簡單說是對拍攝和掃描的圖像進行預處理、分割、特征提取和分類以獲取數字信息。通過計算機軟件來量化細胞形態、細胞核與細胞質面積、核漿比、細胞核的核分裂像，血管壁厚度、血管密度及腔體面積等一系列的量化標準，來判斷組織學分型和預測患者的生存和預后。Kainz等[14]使用兩個不同的CNN分類器對蘇木精-伊紅染色圖像進行像素級分類，當第一個分類器將腺體與背景分離時，第二個分類器則將腺體結構識別出來。對病理圖像進行分割識別并生成最終結果，辨別良惡性腸道腫瘤的準確率達到了 95%～98%。Awan等[15]使用一種稱為最佳比對度量(BAM)的新穎度量來測量腺體的形狀，使用支持向量機(SVM)分類器從BAM得到的形狀特征進行訓練，交叉驗證后可以區分正常組織和結直腸癌組織的準確率達到了97%。

2 近年AI在消化道腫瘤診治中發展

消化系統疾病的診治方案選擇，往往依賴于CT、MRI、內鏡及病理切片的人工閱讀。近年AI輔助診斷技術的發展尤為迅速，并且逐漸深入影像學和病理診斷、疾病管理、預后觀察等多種場景。

2.1 AI與消化內鏡疾病診斷2019年，Ebigbo等[16]使用計算機輔助診斷(CAD)系統對早期胃食管鱗癌進行識別，CAD對內鏡圖像的測試敏感性、特異性和準確率分別為57.8%、85.4%和91.4%，優于低年資內鏡醫師，且具有實時病灶標注提示功能，幫助內鏡醫師提升診斷準確率。同年Everson等[17]研發的CNN系統可判斷上皮乳頭內毛細血管襻(ILCL)是否異常，并對其進行分型。2020年de Groof等[18]使用AI對1744例Barrett食管(BE)合并瘤變患者的內鏡圖像進行學習并驗證, 系統的診斷效能同樣優于普通內鏡醫師，并可標注瘤變的輪廓，標注結果與內鏡專家一致。Ohmori等[19]使用9591張非放大和7844張放大食管鱗癌內鏡圖像，訓練基于CNN的AI系統,驗證了AI在識別兩種圖像上的表現與有經驗的內鏡醫師無明顯差異。2022年，南京鼓樓醫院團隊[20]使用本院45240張內鏡圖像用于訓練DCNN 系統，以來自其他三家醫院的另外1514張圖像用作外部驗證，甚至發現DCNN 系統的診斷性能總體優于內鏡醫師。

AI輔助消化內鏡診斷的回顧性研究，在國內外都取得了可喜的成果，增強了學者進一步研究用于臨床檢查的自動化系統的信心。Hirasawa等[21]開發了一種可以自動檢測內窺鏡圖像中的胃癌的CNN系統，僅需要47秒來分析2296個測試圖像，正確診斷77個胃癌病灶中的71個，總體敏感性為92.2%，161個非癌性病灶被檢測為胃癌，陽性預測值為30.6%。中山大學腫瘤防治中心團隊[22]開發的用于診斷上消化道癌癥的胃腸道AI診斷系統 (GRAIDS)，由五家初級保健醫院的內鏡醫師使用并驗證，其對癌性病變識別的診斷準確性和靈敏度都與內鏡專家相近。AI與消化內鏡疾病診斷應用廣泛深入，主要獲益于AI強大的圖像識別技術學習能力，國內外專家學者在該領域的研究取得了許多成果，部分成果已用于臨床實踐。

2.2 AI與放射影像技術疾病診斷2021年武漢大學人民醫院團隊[23]開發并更新了ENDOANGEL系統，用于識別與預測晚期胃癌病灶，每個病灶的準確度為 84.7%，敏感性為 100%，特異性為 84.3%。2019年北京大學腫瘤醫院團隊[24]開發了一種通過識別CT圖像用于術前識別晚期胃癌患者隱匿性腹膜轉移的列線圖系統，并驗證了其對隱匿性腹膜轉移出色的預測能力。2022年中山大學癌癥中心團隊[25]開發的腹膜轉移CNN (PMetNet)，同樣致力于通過CT圖像預測胃癌患者的術前腹膜轉移，其最終隊列研究的結果表明，PMetNet模型可以作為早期識別臨床隱匿性腹膜轉移患者的可靠無創工具，這將為個體化術前提供信息治療決策，并可能避免不必要的手術和并發癥。2020年中山六院團隊[26]利用AI開發并驗證了基于MRI的放射標記(RS)，用于預測多中心數據集中的晚期直腸癌遠處轉移。驗證了RS作為是一個獨立的預后因素，可以幫助能從新輔助化療中獲益的患者，制定個性化的治療計劃。

2.3 AI與消化系統腫瘤的化療及手術治療方案選擇Giannini等[27]基于AI開發和驗證了delta-radiomics評分系統，以預測個體結直腸癌肝轉移 (lmCRC) 患者對一線 FOLFOX 化療的反應。最后證實該系統可以可靠地預測個體lmCRC對基于奧沙利鉑的化療的反應，可能為病變特異性治療鋪平道路。Igaki等[28]基于AI開發了一套術中圖像導航系統。它從左結直腸腹腔鏡切除視頻中提取的現場圖像，以此作為深度學習模型的訓練數據，使其能夠在術中識別直腸系膜切除平面，協助主刀醫生判斷解剖層次。Bertsimas等[29]通過建立隨機森林 (RF) 預測模型，驗證最適合結直腸癌肝轉移 (CRLM) 患者手術切除的最佳邊距。該系統使用一種稱為最優策略樹 (OPT) 的基于AI的技術來推斷與給定患者降低死亡概率的最相關的邊緣寬度(即，最佳邊距寬度)，得出了7 毫米的最佳邊緣寬度，有待進一步實踐驗證。2022年同濟醫院團隊[30]基于AI開發模型21cloudbox，用于評估直腸癌切除術后吻合口漏 (AL) 的風險。研究收集了2240名接受前切除術的直腸癌患者的數據，并這些患者被分為一個訓練組和兩個測試組。采用支持向量機 (SVM)、邏輯回歸 (LR)、樸素貝葉斯 (NB)、隨機梯度下降 (SGD) 和隨機森林 (RF) 等五種 AI 算法來開發使用臨床變量的預測模型，并使用兩個測試隊列。結論顯示該模型對 AL的良好辨別力，可用于輔助外科醫生進行臨時回腸造口術的決策。

近年AI在消化道腫瘤診治中發展日新月異，從最初的圖像識別，疾病診斷等回顧性研究，已慢慢發展到療效預測，方案選擇等頗具前瞻性的治療研究領域，甚至在手術過程中的解剖定位與輔助決策也逐漸展現出切實可行的應用前景。

3 AI在疾病管理與診治中的局限性

結合近年來AI的不斷革新發展，我們發現現有環境對AI的研究大多數是回顧性分析，容易造成選擇偏倚，應當開展前瞻性的隨機對照研究來證明這些AI模型在真實世界中的應用價值。同時越來越復雜的機器學習和深度CNN往往依賴于更強的設計能力和更高的算力，然而大部分醫院難以承擔這樣的工作成本，因此如何在模型的診斷效能和復雜程度之間進行取舍也是需要進一步思考的問題。

在AI相關的科研中，前期所建立的訓練集數據庫須由經驗豐富的專業醫師對數據進行標注處理。而各個醫療機構進行數據標注時選取的醫師仍然存在臨床經驗的差別，造成標注結果的不確定性，導致訓練數據集的標注結果受到標注醫師主觀因素影響。目前尚無嚴格意義的統一的評估體系與標準，因此，難以保證各個模型的有效性。而且AI的可解釋性隨著模型復雜程度的增加而逐步降低，其“黑箱”的屬性難以為醫療決策所接受，雖然目前已提出如顯著圖、隱態分析和特征可視化等手段以闡明AI的預測原理，但其解釋效果有待進一步提升。目前構建的AI模型只適用于特定臨床范圍，一旦超出該范圍就會毫無作用。這種局限性很難讓某一種AI模型普遍適用于全球范圍內。與此同時先進的AI技術帶來了一系列的倫理挑戰，其中算法偏見對患者帶來的潛在安全隱患及隱私泄露的風險，是未來科研工作者需要重點考慮的方向。

綜上,近年來AI在結直腸癌療效評估、上消化道早癌識別、結直腸癌診斷及預后判斷等方面的應用均取得了較大的進展。盡管存在一些問題，但隨著其算法和試驗設計的不斷成熟和完善，未來可期。未來數年內，AI作為常規工具進入醫學圖像解讀相關的科室是發展趨勢。AI 可以有效地輔助醫師對病變進行定位和定性，對腫瘤進行分級和預測預后等等。AI 還可以用于醫學教學與醫師規范化培訓等多種場合。