高海拔低氧暴露與心律失常關系的研究進展

鄧 靜， 雷 遷

(1.成都大學附屬醫院麻醉科，四川 成都 610081；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院麻醉科，四川 成都 610072)

據估計，在世界各地，大約有1.4億人長期居住在海平面2500 m以上，即高海拔地區[1, 2]。每年有多達4000萬人暫時居住在這些地方[3]。高海拔地區以低氧、低壓為特征。不同海拔高度會導致吸入氧分壓降低25%～60% (分別在2500 m和8000 m)。高海拔低氧暴露會伴隨著人體動脈血氧飽和度(SaO2)的下降，進而引起人體細胞信號級聯、氧化應激、促炎因子激活、自主神經活性失衡等。研究證實高海拔低氧暴露與心律失常具有相關性[4]，可能增加心源性猝死的風險。本文就高海拔低氧急慢性暴露與心律失常易感可能的機制進行綜述，以及針對高海拔暴露人群心電圖重點監測參數給出一些建議。本綜述中將高海拔低氧暴露時間少于2周定義為急性暴露，時間大于2周定義為慢性暴露。

1 高海拔低氧暴露心律失常易感的機制

1.1 頸動脈體的改變交感神經活性增強在心律失常的發生發展中起重要作用，頸動脈體在高海拔低氧暴露患者交感神經活性增強中扮演重要角色。頸動脈體作為重要的外周化學感受器，主要功能是感受動脈血氧分壓的變化，將化學信號轉為電信號，通過竇神經傳入中樞神經系統，反射性引起呼吸加深加快、血壓升高、交感神經活性增強等反應，增強機體低氧適應。低氧抑制頸動脈體內血管球細胞K+通道活性，導致K+流出減少和細胞膜去極化，隨后電壓門控 Ca2+通道激活， Ca2+內流增加、細胞內Ca2+濃度增加、觸發神經遞質釋放，并作用于附近的傳入神經末梢[5, 6]，最終感覺信息被傳遞給調節呼吸的中樞腦干神經元。急性缺氧對頸動脈體內離子通道的影響主要是由于先前存在的離子通道蛋白狀態的改變，而慢性缺氧會導致頸動脈體內血管球細胞的增生及血管球細胞中 Na+和 Ca2+通道密度的增加，這可能是由于基因表達的改變而發生的。低氧誘導因子(HIF)是機體適應慢性缺氧最重要的調節轉錄因子,低氧誘導其表達增加。HIF調節缺氧條件下電壓依賴性鈣通道的表達增加，這可能是慢性缺氧導致頸動脈體的缺氧敏感性增強的原因之一[7, 8]。低氧對頸動脈體內離子通道的轉導和傳遞的影響的確切機制有待確定。

綜上可知，低氧通過刺激頸動脈體增加神經遞質的釋放，從而導致交感神經系統活性增加，導致血管活性激素如去甲腎上腺素、腎上腺素的血漿水平增高，直接或間接地引起心臟自律性的改變成為心律失常的基礎。

1.2 自主神經功能失衡高海拔低氧暴露對自主神經功能的影響是復雜的。多項研究結果表明急性低氧會導致交感活性增強[9, 10]，并且隨著海拔高度的增加及吸入氧濃度的降低，交感神經活性越強。而慢性高海拔缺氧暴露與自主神經活性的關系不同學者得出了相互矛盾的觀察結果。Lundby等[11]表示慢性低氧會導致適應了高海拔低氧環境的低地人(世居平原的居民)和高地人(世居高原的居民)保持著持續的交感神經激活。而Busch等[12]表示適應了高海拔低氧環境的高地人的交感神經活性在基礎條件和反應條件下都較低，其具體機制尚未確定，作者推測是多個反射的綜合結果。Boushel等[13]表明慢性高海拔低氧暴露使副交感神經活性增強。然而Siebenmann等[14]表明慢性低氧暴露2周后副交感神經活性降低。結果雖然不一致，但是間接說明慢性高海拔低氧暴露會使交感神經活性和副交感神經活性產生變化，這種變化可能是適應過程中不可或缺的一部分，也可能是增加高海拔暴露相關心律失常的有害因素。相互矛盾的結果可能與方法學不同相關，包括不同的受試者、不同的高海拔暴露方式等。目前不同人群針對高海拔環境的慢性暴露產生的自主神經變化研究的樣本量稀少，亟需進一步探索。

1.3 心肌電位的改變因自主神經功能的失衡，心臟中交感神經和副交感神經信號傳導之間可能發生沖突導致暴露于高海拔低氧環境人群的心臟事件。高海拔環境以低氧為主要特征，大量動物研究證實低氧影響參與形成心臟動作電位所有通道的活性，從而易導致心律失常和猝死。其機制主要是通過改變離子通道磷酸化狀態或細胞氧化還原狀態而對心肌細胞的功能產生影響。在心肌中，電壓門控鈉通道可通過快速Na+電流(INa)和晚期鈉電流(ILATE)，前者是一種快速激活和失活的 Na+電流，決定了動作電位的升高、持續時間，后者有助于維持動作電位平臺，通常ILATE 小于 INa 峰值的0.5%，低氧會增加ILATE[15]。研究證明ILATE的增加與心律失常具有相關性[16]。同時低氧也會導致心室肌細胞L型 Ca2+電流(ICa-L)降低[17]以及低氧可抑制延遲整流鉀通道慢組分的基礎電流[18]，這些變化均會促進心律失常的發生，其機制是延長了動作電位持續時間(APD) 和QT間期，降低了復極儲備，增加了對后去極化的易感性。另外, 慢性缺氧可影響細胞膜內 Na+-K+泵的功能，導致細胞內 Na+增多, K+減少, 從而使心肌細胞的靜息電位降低而具有舒張期自動除極化功能, 因此可導致心肌細胞的自律性異常升高,誘發各種心律失常的發生。近期有學者[19]在存在和不存在 β-腎上腺素能受體(β-AR)刺激的情況下進行了動作電位的 Lo-Rudy建模，模型結果顯示單純缺氧并不影響動作電位構型和動作電位持續時間，但在β-AR的刺激下，缺氧導致動作電位延長，并誘發早期后去極化和自發性心動過速。高海拔低氧的暴露，常常會導致廣泛的交感神經激活并伴隨著心臟中局部兒茶酚胺的過度釋放，這似乎為高海拔低氧暴露易導致快速性心律失常以及猝死提供了理論基礎，但這需要更多的臨床證據或者隨機對照實驗加以驗證。

2 高海拔低氧暴露人群心電圖重點監測參數

2.1 心率急性高海拔低氧暴露通過刺激頸動脈體，導致腎上腺素能系統的激活和循環兒茶酚胺水平的增加。這種激活導致靜息時和在一定強度運動水平時的心動過速。慢性高海拔低氧暴露對心率的影響不同學者給出了不同的結論。國外學者Siebenmann等[14]表明慢性缺氧導致靜息心率增加。國內學者石亞君等[20]表明慢性高海拔低氧暴露導致靜息心率降低。除了基礎心率的變化，均未見導致心臟事件的嚴重心律失常。但Busch等[21]在海拔5050 m的低地人短暫的呼吸暫停應激期間發現了顯著的心律失常事件，包括嚴重的心動過緩、竇性停搏、III度房室傳導阻滯。隨后他們在海拔4330 m的低地人中得出了相似的結論[22]。這些證據提示應關注高海拔暴露的人群在應激如運動、呼吸暫停期間的心率。特殊暴露人群如睡眠呼吸暫停綜合征患者，傳導阻滯人群應列為重點監測人群。

2.2 最大心率最大心率對運動訓練強度具有科學性指導意義。研究證明最大心率隨著海拔高度的增加和停留時間(適應)的延長而降低，并且與SaO2的降低具有相關性[23]，這可能是自主神經失衡的結果，也可能與低氧降低心肌收縮力相關。因此在高海拔用HRmax指導進行健身或者運動強度訓練時，需要考慮最大心率受海拔高度的影響，否則可能導致運動強度不耐受，而引發一系列并發癥。

2.3 心率變異性(heart rate variability，HRV)近年來高海拔環境暴露所引起的HRV變化逐漸引起了人們的關注。HRV是自主神經系統交感與副交感神經平衡的結果。HRV 增高，反映副交感神經優勢；HRV降低表明交感神經優勢。多個研究證實海拔高度的增加與HRV的降低有關[20, 24, 25]， 且表現出性別差異[24]，HRV降低與惡性心律失常、猝死相關。通過監測HRV，可為惡性心律失常的發生發出預警信號。然而慢性高海拔低氧暴露是否對世居高海拔原住居民的HRV產生影響，還缺乏研究證據。

2.4 頻率校正 QT 間期(QTc)和QTc 離散度(QTcd)QT間期是指QRS起點到T波的終點。QTc是心室復極的時間測量，指QT間期/RR間期，通常在0.40 s左右。QTcd是指十二導聯心電圖中最大QT間期和最小QT間期的差值。QTc和 QTcd增加，與室性心律失常和各種疾病猝死增加有關。Akcay表明中等海拔高度的健康人具有更長的QTc[26]。 Parodi等[27]也表明同海平面的居民相比，健康的高地人表現出較長的 QTc。肺部高壓患者中，平均QTc 和 QTcd 與平均肺動脈壓呈正相關，而在嚴重肺部高壓患者中，平均 QTc 和 QTcd 明顯升高[28]。從上述研究可以看出高海拔低氧暴露增加高原人群的QTc及QTcd，這些變化可能與高海拔地區室性心律失常和心源性猝死相關，其風險伴隨著高原病的出現而增加。因此對高海拔暴露人群進行QTc及QTcd的動態監測是必要的。同時不建議合并長QT間期的患者進入高海拔地區。

高海拔低氧暴露與心律失常之間的關系復雜，目前國內外關于這一主題的研究，樣本量及臨床證據還十分不足。深入了解高海拔低氧暴露心律失常發生的機制，從而從根本上進行預防，以減少心臟不良事件的發生，具有重要的臨床意義。