白細胞介素17A在慢性鼻竇炎發病機制中的研究進展

張 容，吳章斌，胡 磊，樊建剛，4△

(1.成都中醫藥大學，四川 成都 610075；2.四川省資陽市人民醫院，四川 資陽 641300；3.四川省冕寧縣人民醫院，四川 涼山 615600； 4. 四川省醫學科學院·四川省人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610072)

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是一種由基因-環境相互作用，發生于鼻腔鼻竇黏膜上的異質性顯著的慢性持續炎癥，病因及發病機制復雜，表型與內型各異。臨床上主要表現為鼻塞、頭痛、嗅覺減退等癥狀，并可累及全身多個系統而出現多種并發癥，嚴重影響患者生活質量，甚至危及生命。分為有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎(CRSwNP)與不伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎(CRSsNP)。白細胞介素17A(interleukin 17A，IL-17A)作為IL-17家族的一員，在炎癥疾病的發生過程中起著至關重要的作用，其主要作用包括誘導炎癥因子，趨化因子和重塑蛋白等的生成[1～3]。其不僅參與了多種炎性病變的發生發展過程，還可通過激活機體免疫系統而引發其他系統相關疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、銀屑病等。近年來已有許多研究者發現IL-17A參與了CRS發病機制，本文對IL-17A的生物學特征以及其在CRS發病中的相關研究進展進行綜述。

1 IL-17A生物學特征與功能

1.1 IL-17A的表達與活化IL-17A(又稱CTLA8)在IL-17家族中處于領跑者地位，是目前研究最深入的因子[4]。IL-17A為病原體或者其它因素激發Th17細胞、CD8+細胞、 ILC3細胞及其他免疫細胞產生并分泌的一種低分子量蛋白，平時對機體免疫系統及非免疫系統均有調節作用, IL-17A最基本的作用模式：與其對應靶細胞表面受體相結合，開始細胞內部信號傳導并調節相關蛋白如B防御素, S100A8/鈣綠素A等的表達以引起細胞功能改變，進而維持機體穩態。在遺傳、環境因素變化、持續感染、自身免疫及腫瘤期間的慢性刺激使IL-17A持續生成而起作用時, IL-17A在體內抗菌、修復及其他保護功能可轉變為病理性炎癥、組織重塑、自身免疫性疾病及腫瘤發生等。IL-17A除通過活化NF-κB通路、MAPK通路外，還可以通過EGFR/表皮生長因子受體信號轉導通路，C/EBP通路和JAK-PI3K-STAT信號轉導通路以及其他下游通路，誘導促炎細胞因子，趨化因子，急性期蛋白，抗微生物肽，黏蛋白和基質金屬蛋白酶生成等[5～7]。編碼的蛋白質不僅在細胞運輸、宿主防御、組織修復等方面起著重要的作用，而且在炎癥、自身免疫性疾病、代謝紊亂及癌癥等發病機制中也起著至關重要的作用。IL-17A也可以通過與腫瘤壞死因子(TNF-α)、IFN-γ或者IL-22協同作用來上調促炎細胞因子，趨化因子以及抗菌肽表達量[8]。這種細胞因子可以通過激發上皮細胞生成粒細胞集落刺激因子，招募中性粒細胞促炎細胞因子以及趨化因子，使髓樣細胞向炎癥部位募集并促進嗜中性粒細胞炎癥[9]。

1.2 IL-17A功能這一細胞因子在多種炎癥，自身免疫性疾病和腫瘤中均有上調表達。以銀屑病為例, IL-17A表達水平較高是其一大特點，而且IL-17A招募中性粒細胞后在對應區域產生微膿腫導致組織炎癥[10]。從目前研究來看, IL-17A對系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥、干燥綜合征等自身免疫性疾病的發生機制以及臨床表現有著非同小可的影響，而自身免疫過程中的關鍵一步與IL-17A有直接關系，主要表現為活化誘導胞嘧啶核苷脫氨酶抗體升高、自身免疫性抗體形成[11]。IL-17A已經被證實能促進腫瘤細胞增殖，遷移及侵襲。IL-17A與多種惡性腫瘤血管生成過程相關。在膽囊癌發病過程中, IL-17A能顯著上調間充質標志物表達水平而下調上皮標志物E-鈣黏蛋白表達[12]，所以IL-17A對膽囊癌癌細胞侵襲的促進作用可能與其誘導EMT相關。

2 IL-17A在CRS發病機制中的作用

目前對CRS的發病機理有了廣泛的理解。當病原體持續浸潤時，鼻腔鼻竇黏膜微生物群紊亂造成宿主黏膜表面功能紊亂，繼而啟動1、 2、3型免疫反應途徑，形成固有細胞與T輔助細胞，繼而產生相應細胞因子和趨化因子，介導鼻腔鼻竇黏膜炎癥反應，損傷上皮屏障并造成上皮間充質轉化與組織重塑[13]。目前國內和國際上CRS研究多關注CRS病理生理學炎癥機制，旨在開展針對性靶向治療進而降低患者疼痛和復發概率。近年來, IL-17A對CRS發病的影響引起了越來越多的學者關注。 IL-17A可通過組織重塑，嗜酸性粒細胞累積以及中性粒細胞浸潤等途徑對CRS產生影響，且其在CRS上的表達與其癥狀輕重、內鏡表現以及影像學表現成正相關，從而影響CRS患者預后[14]。IL-17A可參與CRS(CRSsNP or CRSwNP)的黏膜炎癥反應、上皮屏障破壞、上皮間充質轉化和組織重塑等。

2.1 IL-17A參與CRS(CRSsNP or CRSwNP)炎癥反應鼻黏膜為覆蓋于鼻腔內側壁、由上皮組織與疏松結締組織共同構成的組織結構層，在抵抗外界病原體侵入、參與炎癥反應等方面起著重要的作用。隨著對其認識的不斷深入，IL-17A已被證實可能在CRS的炎癥反應發揮重要作用。IL-17A主要生物學效應為促進CRS炎癥反應。有研究顯示, IL-17A大量表達于鼻腔鼻竇黏膜，且IL-17A可使炎癥細胞因子與趨化因子如IL-6、粒細胞集落刺激因子、CXCL1及CXCL2等生成增多，繼而加劇鼻腔與鼻竇黏膜炎癥反應[15]。還有相關研究顯示小鼠鼻息肉模型表達IL-17A細胞數增多，且其中性粒細胞炎癥程度加重[16]，提示IL-17A和CRS嗜中性粒細胞炎癥程度存在一定關系。Cheng等[16]在研究時發現鼻息肉組IL-17A mRNA含量明顯高于對照組，P13K/AKt信號通路激活劑TNF-a在刺激鼻黏膜成纖維細胞時可提高IL-17A及IL-17A mRNA表達含量;P13K-AKt通路抑制劑草甘菊素可使IL-17A與IL-17A mRNA表達減少，提示IL-17A受到P13K/AKt信號通路調控；髓過氧化物酶在本試驗中的表達量增加，而髓過氧化物酶活性反映中性粒細胞活化和炎癥程度，因此可以推測IL-17A上調可能導致CRS的中性粒細胞炎癥[17]。

2.2 IL-17A對CRS上皮屏障破壞、上皮間充質轉化的影響呼吸道上皮是由假復層纖毛柱狀上皮細胞組成，它是外界環境和上皮下間隙細胞的屏障組織，它通過頂端緊密相連，黏附連接，間隙連接和橋粒等方式形成多蛋白復合體[18]，并通過細胞間接觸建立細胞極性，從而在呼吸道中形成第1道防線--物理屏障，調控大分子和電解質在細胞旁的流動。已有研究顯示上皮細胞損傷程度及基底膜厚度主要取決于浸潤IL-17A陽性細胞的數量[19]。上皮間充質轉化是上皮細胞頂端極性喪失，緊密連接喪失的一個過程， E-鈣黏蛋白、緊密連接分子(cclludens-1小帶、occludin及claudins)及B連環蛋白等上皮標志物表達降低，而間充質標志物波形蛋白、a-平滑肌肌動蛋白，基質金屬蛋白酶及EMT相關轉錄因子在細胞骨架中表達增加，并重構為有遷移及侵襲潛力的間充質細胞。EMT增加了上皮屏障的損傷，導致上皮細胞滲漏，更易侵入病原微生物。生物學上EMT有發育(Ⅰ)、纖維化與傷口愈合(Ⅱ)和癌癥(Ⅲ)三種類型。EMT現象在CRSsNP和CRSwNP患者中都可發現，間充質標志物如vimentin-波形蛋白等的過量表達與組織炎癥及病情的嚴重性(如Snot-22,、Lund-kennedy的內鏡形態評分以及Lund-mackay的鼻竇CT掃描評分等)有密切關系[20]。其中上皮黏附分子E-鈣黏蛋白表達下調是EMT的典型表現。IL-17A可直接引起肺泡上皮細胞發生上皮間充質轉化，即EMT[21]。多項研究證實IL-17A可通過NF-κB信號通路, AKT信號通路和TGF-B1-smad-erk信號通路引起上皮間充質的轉化[22～24]。基于上、下呼吸道疾病組織病理學特征類似，有必要進一步證實IL-17A對CRS上皮間充質化的影響。

2.3 IL-17A與CRS(CRSsNP or CRSwNP)組織重塑組織重塑是黏膜組織病理學改變的關鍵，主要表現為細胞外基質(Extracellul armatrix)周期性沉積和降解[25]。炎癥介質如細胞因子和趨化因子等通過調節機體細胞間黏附分子表達而發揮調控作用，最終引起多種疾病的發生發展。CRS以組織重塑為顯著特征，基質金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑的不平衡是導致CRS病理組織重塑的關鍵。在CRS組織重塑機制中，MMPs特別是MMP7和MMP9的含量增加顯著，它以鱗狀上皮化生，基底膜加厚，膠原蛋白沉積和粘液腺增生為主。CRSsNP和CRSwNP在組織重塑機制和表現上略有不同, CRSwNPs以細胞外基質過度降解為主，并伴假性囊腫形成;CRSsNP則以細胞外基質過多沉積和纖維組織形成為主[26]。大量研究顯示IL-17A參與CRS組織重塑過程。Chen等研究證實IL-17A可通過增加鼻黏膜上皮細胞MMP-9表達來促進鼻粘膜水腫，本研究也證實了IL-17A可以通過NF-kB途徑增加鼻黏膜上皮細胞MMP-9的表達，在組織重塑過程中起著關鍵性的作用[27]。在Li等研究中已經證實IL-17A能夠促進鼻黏膜上皮IL-19生成進而通過ERK/NF-kB信號轉導途徑促進CRS患者鼻黏膜組織分泌組織重塑因子MMP-9[28]。此外，在Huang等研究中報告抗IL-17A治療可使鼻黏膜MMP9 mRNA和相應蛋白表達下降，繼而緩解鼻息肉組織重塑和小鼠NP模型息肉樣變[14]。由此可得出結論：在CRS患者中，IL-17A可通過NF-kB信號通路上調MMP9表達，參與鼻腔鼻竇黏膜組織重塑而促進CRS發生和發展。

總之，IL-17A這一促炎細胞因子在先天免疫和適應性免疫中都起著重要作用。通過對近年相關文獻的檢索，有大量研究顯示IL-17A和氣道炎癥性疾病(尤其是CRS)的發生、發展密切相關，并參與鼻腔鼻竇黏膜炎癥反應、上皮屏障破壞和組織重塑等過程。大量實驗證明用IL-17A受體阻斷劑可使CRS炎癥反應有不同程度緩解。綜上所述，隨著對IL-17A研究的深入，有助于進一步認識CRS伴或不伴發鼻息肉的發病機制，從而幫助尋找新的治療靶點和生物制劑，并為臨床上改善CRS預后提供新的治療策略。因此，對其進行深入研究具有十分重要的臨床意義。