重組人生長激素在多囊卵巢綜合征不孕患者中的應用

呂良玉，沈 平，謝蕙霞，呂 群1，△

(1.電子科技大學醫學院，四川 成都 610054;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院生殖中心，四川 成都 610072; 3.成都中醫藥大學，四川 成都 610075)

人類的生育能力由于各種原因逐年下降，世界范圍內患有不孕不育癥的夫婦約1%[1]，而我國約15%的年輕女性患不孕癥[2]，病因包括輸卵管阻塞、子宮解剖異常、排卵障礙、免疫紊亂、不明原因等。其中多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是造成排卵障礙的主要原因。PCOS的發病機制復雜，臨床表現多樣，是一種生殖障礙和代謝紊亂綜合征，進一步改善這類患者的妊娠結局也是輔助生殖技術中需要面臨的難題之一。目前，重組人生長激素(recombinant human growth hormone, rhGH)在輔助生殖領域中被廣泛應用于不孕癥人群。rhGH通過基因重組技術產生，其理化性質與人體的生長激素(growth hormone, GH)完全相同。但對于rhGH的適用人群及使用方法尚無統一標準。本文就rhGH在PCOS不孕患者中的作用機制及具體應用作一綜述。

1 PCOS概述

在育齡期女性中，約5%～20%的人患PCOS[3],約占無排卵性不孕的75%[4]。最近國內一項研究發現，中國女性中PCOS的發病率約為10%[5]。現PCOS的病因仍不清楚，但越來越多的證據表明，PCOS可能是一種涉及多基因的復雜疾病，具有強烈的表觀遺傳, 其基因缺陷引起的代謝途徑改變導致PCOS病情進展和卵巢功能障礙。同時，PCOS也受環境因素如飲食和生活方式的影響。PCOS由于多樣的臨床表現和較大的個體差異性，缺乏統一的診斷標準，目前使用較廣泛的是由歐洲生殖胚胎學會和美國生殖醫學學會在2003年提出的鹿特丹標準[6]。PCOS的主要臨床癥狀為閉經或經期延長、排卵障礙、多毛、肥胖等，卵巢呈現多囊樣改變，易合并胰島素抵抗(insulin resistance, IR)及高雄激素血癥(hyperandrogenemia，HA)，發生代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥和子宮內膜癌等風險顯著增加。雖然輔助生殖技術的發展為不孕癥患者實現生育夢帶來了希望，但由于PCOS患者屬于卵巢高反應人群，在輔助生殖治療中發生卵巢過度刺激的風險顯著增加，造成其新鮮胚胎移植周期取消率也較高，并且常面臨卵母細胞質量欠佳、妊娠期合并癥多等問題[7]。因此，對于PCOS患者，制定合適的促排卵方案，降低卵巢過度刺激發生率以及提高優質胚胎率是改善其妊娠結局的關鍵。研究表明，外源性補充GH可發揮糾正GH分泌不足、改善卵泡發育障礙、改善子宮內膜容受性及調節脂質代謝紊亂等作用，最終可能有利于改善PCOS患者的妊娠結局。

2 rhGH在PCOS中的作用機制

2.1 糾正GH分泌不足GH是一種主要由腦垂體前葉以脈沖方式分泌的肽類激素，在全身細胞生長、發育和代謝中起著關鍵作用，其中包括對下丘腦-垂體-卵巢軸的調節，從而影響卵巢功能。其由復雜的神經內分泌系統來調節分泌，促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)和生長抑素分別對GH分泌產生調節和抑制作用，兩者進一步受到多巴胺等神經遞質的影響。若女性青春期前GH缺乏，可抑制卵巢成熟，造成發育延遲；青春期后GH缺乏，可造成卵巢功能障礙，生殖能力顯著降低，GH替代物能恢復其生殖功能[8]。研究發現PCOS患者的垂體GH儲備普遍較低[9]，并且體內的GH對各種刺激的反應發生了改變[10]。肥胖、高胰島素血癥和中樞性失調被認為是導致GH釋放嚴重紊亂的相關原因。普遍認為肥胖對GH分泌產生負面影響，可能是由于垂體功能障礙，在體重減輕后可消失[11]。且PCOS患者出現的HA將直接影響垂體-生長激素軸，導致GH釋放減少[12]。因此，通過外源性補充GH，可以一定程度上糾正PCOS患者體內GH分泌不足，改善其生殖功能。

2.2 改善卵泡發育障礙PCOS患者常出現卵泡發育異常，包括竇前卵泡生成過多和優勢卵泡選擇受阻兩個方面，這與其高雄激素水平密切相關。還常伴有促黃體生成素與促卵泡生成素比值異常增高，從而誘發雄激素異常升高，卵泡過早停止發育甚至停止排卵[13]。有研究表明約35%～80%的PCOS患者伴有IR，繼而出現的高胰島素血癥促進卵巢類固醇激素的合成，從而加重HA[14]。并且持續的高黃體生成素水平會促進卵巢間質血管增生，增加卵巢血流灌注，從而增強氧化應激，影響卵母細胞的成熟、受精能力，甚至對胚胎發育及妊娠過程產生不利影響[15]。而GH可以直接作用于卵巢上的生長激素受體(growth hormone receptor, GHR)，通過激活自身受體和提升線粒體功能來改善卵子質量[16]。GH與GHR結合可激活JAK-STAT通路調節類固醇及促性腺激素(gonadotropin，Gn)的分泌，促進卵泡的發育和成熟[17]。GH還被發現可以調節某些參與Notch信號轉導的基因在卵巢中的表達，誘導卵巢修復及再生，促進雌二醇分泌和卵子成熟[18]。胰島素樣生長因子-1 (insulin-like growth factor-1，IGF-1) 是一種細胞調控因子，屬于多肽類物質，它主要由肝臟合成，也可由卵巢產生，是GH作用的關鍵介質。GH也可通過GH-IGF-1軸間接刺激卵巢，提高卵巢對Gn的敏感性，進一步促進卵泡發育及成熟。

2.3 改善子宮內膜容受性胚胎的成功著床在于胚胎質量、子宮內膜容受性以及母胎免疫耐受平衡等因素的共同作用。據報道，約有2/3的胚胎種植失敗或妊娠丟失歸咎于子宮內膜。因此，擁有良好的子宮內膜條件非常關鍵。目前多項研究證實，PCOS患者的不良生殖結局與其子宮內膜容受性降低關系密切[19]。PCOS病因的多樣性決定了其發病機制的復雜性,造成子宮內膜容受性下降的病因包括內分泌失調、代謝異常、自噬異常、遺傳因素及生活習慣等等[20]。Amjadi等[21]學者發現PCOS患者植入期子宮內膜的基因表達與正常女性相比存在差異，推測子宮內膜容受性可能是PCOS患者實現妊娠的主要限制因素。有研究表明，GH可直接作用于子宮內膜上的GHR或者通過IGF-1促進子宮內膜中血管內皮生長因子和整合素β3的表達，進一步使子宮內膜腺體增殖，增加子宮內膜局部血流循環，改善子宮內膜容受性[22，23]。雖然目前大量研究支持GH可能有利于改善子宮內膜容受性，但具體的作用機制還未研究透徹。

2.4 調節脂質代謝紊亂脂質代謝對女性生殖非常重要，因為脂質參與卵巢功能的發揮，進而影響女性的生育能力，并且在妊娠建立、母胎界面調節和胎兒發育中起著至關重要的作用。PCOS患者常出現脂質代謝紊亂，特別是肥胖型PCOS，并隨年齡的增加心血管疾病風險升高。這與PCOS患者存在HA、IR以及環境影響等密切相關。相關研究發現PCOS患者易表現為甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平異常升高，而高密度脂蛋白膽固醇水平則降低[24]。對于合并血脂異常的PCOS患者，在促排卵過程中不僅Gn使用量多，而且胚胎種植率、臨床妊娠率及活產率均下降，其中總膽固醇水平升高對其妊娠結局有不利影響[25]。此外，載脂蛋白A1與載脂蛋白B比值、載脂蛋白B可能對PCOS患者患心血管疾病的風險有一定的預測作用。有體外研究表明，GH可以通過激活MEK/ ERK通路抑制主要轉錄調節因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的轉錄，影響脂肪特異性蛋白(FSP27)的表達，刺激人脂肪細胞的脂解[22]。并且有研究發現PCOS患者通過減重尤其是減少腹部脂肪，有利于恢復自主排卵，提高自然妊娠率[26]。因此，針對PCOS患者的脂質代謝紊亂，rhGH可能有一定的調節作用，但還需進一步研究其作用機制及治療效果。

3 rhGH在PCOS不孕患者中的應用現狀

目前，國內外開展了大量關于rhGH的醫學研究，rhGH在輔助生殖領域中被廣泛應用，主要在卵巢反應不良、胚胎質量差、薄型子宮內膜和胚胎反復種植失敗等人群，被發現有較顯著的治療效果[27]。但隨著研究的深入，發現rhGH在PCOS不孕患者中也發揮了有利的作用，對其妊娠結局產生影響。2011年，劉珍等[28]通過一項回顧性研究表明在PCOS患者體外受精超促排卵治療中，使用rhGH組的優胚率、種植率以及妊娠率均明顯高于對照組。何艷舫等[29]發現在促排卵過程中給予rhGH，不僅促進PCOS患者排卵,而且能增加子宮內膜評分，最終提高妊娠率。此外，吳正中等[30]也研究證實rhGH預處理有助于改善PCOS患者的輔助生殖治療結局，表現為試驗組的內膜厚度、正常受精率、優胚率、臨床妊娠率和活產率更高，且Gn總使用量、使用天數更少。其進一步的研究也表明使用rhGH組的PCOS患者的卵子成熟度更高，受精能力和胚胎發育潛能更好，可能與其血清和卵泡液中GH、IGF-1含量及卵巢顆粒細胞上相應受體mRNA的表達水平均顯著升高有關[31]。隨著研究深入，2020年Gong等[32]的一組隨機對照試驗證明rhGH預處理可減輕PCOS患者卵泡液和顆粒細胞中的總氧化水平、氧化損傷指數及活性氧水平，從而改善顆粒細胞的線粒體功能障礙和卵母細胞質量，但著床率和臨床妊娠率的改善效果不明顯。張鐿嚴等[33]也得出類似結論，即針對來曲唑誘發排卵不理想的PCOS患者，在促排卵周期中添加rhGH，可以減少Gn用量及使用時間,增加子宮內膜厚度,但對臨床妊娠率無明顯影響。然而，近期國外有研究表明，對于有胚胎反復種植失敗史的PCOS患者，再次促排卵周期中添加rhGH，取卵后行卵胞漿內單精子注射，最終獲得更多的MII母細胞、正常受精卵和優質胚胎，顯著提高了臨床妊娠率，rhGH使患者獲得了更多甚至更優質的可移植胚胎，改善了其妊娠結局[34]。雖然當前對于rhGH改善PCOS患者妊娠結局的說法不統一，但是越來越多的研究證明rhGH為PCOS不孕患者帶來了益處。

4 展望

根據GH的作用研究，外源性補充rhGH在輔助生殖助孕中可發揮糾正PCOS不孕患者GH分泌不足，改善卵泡發育障礙、改善子宮內膜容受性及調節脂質代謝紊亂等作用，可能有利于改善其妊娠結局。其中，關于rhGH調節PCOS患者脂質代謝紊亂的具體作用機制及效果評價，暫缺乏相關的臨床研究，還需進一步探索。rhGH雖然在輔助生殖領域的應用逐漸廣泛，但由于它存在如升高血壓、血糖，可能刺激腫瘤生長，長期使用誘發產生生長激素抗體等風險，仍具有較多爭議。目前還沒有相關指南和共識指出rhGH在PCOS患者中的具體應用及規范的使用方法，因此還需要更多大樣本、高質量、前瞻性的臨床研究來提供科學依據，為rhGH在PCOS不孕患者中的應用奠定了理論基礎。