非小細胞肺癌放療致放射性心臟損傷的研究進展

常春禹 綜述，汪庚明 審校

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，安徽蚌埠 233000

1 RIHD的發(fā)生機制

1.1放療引起的急性和慢性RIHD

1.1.1急性RIHD 放療引起的急性RIHD一般發(fā)生在電離輻射開始后的幾分鐘到幾小時。在急性損傷時，機體發(fā)揮作用的炎癥細胞主要為中性粒細胞，其多分布于處于放療區(qū)域的心肌之中。同時，中性粒細胞會促進巨噬細胞等免疫細胞的聚集，這些免疫細胞會再次分泌不同的細胞因子，從而使急性炎癥反應(yīng)進一步增強。因此，放療引起的急性RIHD主要是由放療過程中放射引起心臟區(qū)域的急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的[2]。

1.1.2慢性RIHD 慢性RIHD主要是由慢性氧化應(yīng)激反應(yīng)與自由基的產(chǎn)生導(dǎo)致的。相關(guān)研究表明，炎癥細胞的浸潤在慢性氧化應(yīng)激反應(yīng)和心臟的異常結(jié)構(gòu)變化中起著重要作用[3]。慢性氧化應(yīng)激反應(yīng)和部分炎癥因子可導(dǎo)致患者出現(xiàn)心肌纖維化或者心肌肥大，從而導(dǎo)致心臟的功能和血液供應(yīng)受到影響。隨著放療進程的不斷推進，心臟受到的放射次數(shù)和劑量也在不斷增加，在此過程中，心臟部分組織的膠原蛋白和細胞外基質(zhì)蛋白也會不斷積累，進一步促進心肌纖維化的產(chǎn)生，最終出現(xiàn)心臟的慢性損傷。

1.2心肌微血管損傷與RIHD RIHD的發(fā)生與炎癥反應(yīng)引起的微血管改變和纖維化有關(guān)[4]。內(nèi)皮細胞的變化導(dǎo)致毛細血管與心肌細胞比例降低，心外膜血管的損傷導(dǎo)致血栓前狀態(tài)，炎癥反應(yīng)相關(guān)蛋白的激活導(dǎo)致持續(xù)性炎癥反應(yīng)，持續(xù)性炎癥反應(yīng)又可以加快單核細胞、巨噬細胞向炎癥部位的聚集速度，血栓前環(huán)境導(dǎo)致的管腔阻塞和血管內(nèi)脂質(zhì)條紋的形成加速動脈粥樣硬化。高脂血癥等危險因素縮短了動脈粥樣硬化的發(fā)生時間。研究表明，放療和其他危險因素在放療相關(guān)動脈粥樣硬化的發(fā)展中具有倍增效應(yīng)[5]。

2 RIHD的臨床分類

放療引起的損傷可以發(fā)生在心臟內(nèi)的任何組織，如心肌、心包、心臟血管等，患者的具體臨床表現(xiàn)及后續(xù)的治療和預(yù)后取決于心臟受累組織的類型。值得臨床醫(yī)生高度重視的是，在放射生物學(xué)中，人體的心臟是一個平行和串聯(lián)的器官，如果患者的一小部分心肌出現(xiàn)損傷，臨床上可能沒有明顯表現(xiàn)；但是，如果冠狀動脈或心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中的一小部分出現(xiàn)損傷，那么這種損傷在臨床上對于患者來說可能是極其危險的。目前，臨床上大致可以把RIHD分為心包疾病、心肌炎和心肌病、瓣膜病、冠狀動脈疾病、心臟傳導(dǎo)異常這5類。

2.1心包疾病 在臨床中，由放療引起的心包疾病是RIHD最常見的類型之一。當NSCLC放療患者超過30%的心臟組織接受50 Gy的放射劑量時，就有很大可能會發(fā)生各種心包疾病[6]。心包疾病的臨床表現(xiàn)和嚴重程度因疾病的種類不同而有所差異。放療導(dǎo)致的心包疾病大致可以分為急性放射性心包炎、慢性放射性心包炎、縮窄性心包炎。目前，放療引起心包疾病的機制尚不明確，可能與放射線引起毛細血管網(wǎng)損傷、反復(fù)的局部缺血等微循環(huán)障礙有關(guān)，其可導(dǎo)致毛細血管通透性增加，心包壁層纖維蛋白滲出，產(chǎn)生過多的富含蛋白質(zhì)的心包積液，這些滲出液被成纖維細胞及膠原蛋白替代，形成心包纖維變性，使心包不同程度增厚。

2.1.1急性放射性心包炎 在臨床中，急性放射性心包炎可以發(fā)生在患者放療期間或之后，相對其他心包疾病而言，急性放射性心包炎比較少見。大多數(shù)患者的臨床表現(xiàn)可能包括發(fā)熱、厭食、心前區(qū)疼痛或者心電圖異常等。一般來說，急性放射性心包炎通常可以自行消退，因此，一部分患者不需要臨床干預(yù)；而另一部分患者在休息的同時應(yīng)用非甾體抗炎藥、利尿劑等藥物后，也可以逐漸恢復(fù)正常。此外，有研究表明，急性放射性心包炎導(dǎo)致心包積液的發(fā)生率為20%～40%[7]，而癥狀嚴重時，部分患者可能會出現(xiàn)呼吸困難或心包填塞等，這時候就需要臨床的積極干預(yù)或者轉(zhuǎn)入相應(yīng)專科進行下一步對癥治療。

2) 無論墨西哥的生態(tài)環(huán)境和市場條件如何優(yōu)越，但其竹產(chǎn)業(yè)卻沒有發(fā)展起來。但是，正如中國欠發(fā)達地區(qū)一樣，竹建筑可以作為竹產(chǎn)業(yè)發(fā)展的引爆器，為從中國引進技術(shù)做好準備。

2.1.2慢性放射性心包炎 慢性放射性心包炎大多數(shù)在放療結(jié)束后的1年內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為慢性滲出性心包積液[8]。慢性或復(fù)發(fā)性放射性心包炎引起的心包積液可能需要心包開窗或部分心包切除。因此，部分NSCLC患者在放療后需要定期復(fù)查心臟彩超，以便及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的慢性放射性心包炎。

2.1.3縮窄性心包炎 縮窄性心包炎通常在放療后3～6年出現(xiàn)，可以由急、慢性滲出性心包炎發(fā)展而來，超聲檢查顯示心包明顯增厚。心包增厚或者心包發(fā)生廣泛纖維化會嚴重影響心臟功能。正常心包厚度多小于1 mm，發(fā)生放射性心包炎時平均可達4 mm，縮窄性心包炎可達17 mm。臨床癥狀較重者給予非甾體類抗炎藥治療即可，出現(xiàn)心包填塞者必須行心包穿刺術(shù)[9]。

2.2心肌炎和心肌病 NSCLC患者在進行放療5年后發(fā)生心肌炎和心肌病的風(fēng)險會增加。關(guān)于放療引起心肌損傷的致病機制，目前認為可能與放療過程中心臟的部分微血管損傷有關(guān)。有研究報道了縱隔放療后患者出現(xiàn)心肌灌注缺損，心肌微血管損傷最終導(dǎo)致心肌纖維化和心臟舒張功能障礙[10]。大多數(shù)心肌損傷患者表現(xiàn)為運動不耐受和運動時左室射血分數(shù)(LVEF)下降，患者在休息時也可能出現(xiàn)LVEF輕微下降。治療方面，臨床上采用的治療藥物與其他原因?qū)е碌男募⊙缀托募〔∠嗤ㄑ芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑和β-受體阻滯劑等。

2.3瓣膜病 主動脈瓣和二尖瓣病變在放療導(dǎo)致的瓣膜病中比較常見，而三尖瓣和肺動脈瓣病變則比較少見。微血管缺血是引起主動脈瓣和二尖瓣病變的主要原因，主動脈瓣和二尖瓣病變的主要病理改變?yōu)榘昴さ男∪~發(fā)生纖維化，導(dǎo)致瓣膜厚度增加，同時伴有部分瓣膜鈣化的現(xiàn)象。有癥狀的瓣膜病很少見，因此對于有癥狀的瓣膜病應(yīng)調(diào)查是否存在其他常見病因。研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀和有癥狀的瓣膜病患者中位病程分別為11.5年和16.5年[11]。

2.4冠狀動脈疾病 在大部分患者完成放療后的10年內(nèi)，其患冠狀動脈疾病的風(fēng)險逐漸升高[12]。同時隨著時間的推移，冠狀動脈疾病的嚴重程度可能會不斷增加，雖然這種情況很少見，但一旦發(fā)生，將會是放療后最嚴重的并發(fā)癥之一，可能隨時危及患者的生命。目前放療導(dǎo)致的冠狀動脈疾病確切的發(fā)病機制還不太明確，最可能的機制是血管內(nèi)皮細胞受到損傷，從而導(dǎo)致一系列的癥狀發(fā)生。而放療引起的血管內(nèi)皮細胞損傷可能與活性氧或細胞因子等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)[13]。內(nèi)皮細胞損傷導(dǎo)致細胞通透性增加，從而出現(xiàn)間質(zhì)纖維蛋白沉積，再進一步形成血小板血栓，最終發(fā)展為冠狀動脈疾病。但是，其他可能的相關(guān)因素，例如吸煙、血脂異常、高血壓等，也很有可能會加速放療后冠狀動脈疾病的出現(xiàn)。放療相關(guān)冠狀動脈疾病的特征性癥狀和體征是發(fā)病時間早、受累血管的數(shù)目比例失調(diào)、易發(fā)生在前位動脈，即左前降支和右冠狀動脈。放療相關(guān)冠狀動脈疾病的干預(yù)措施與非放療相關(guān)冠狀動脈疾病的干預(yù)措施相同，主要根據(jù)冠狀動脈疾病的癥狀、NSCLC所處階段、并發(fā)癥和預(yù)期生存率來進行相關(guān)的藥物保守治療，或者進行血管內(nèi)支架置入，使血管重新暢通。

2.5心臟傳導(dǎo)異常 心臟傳導(dǎo)異常相對于其他RIHD來說，是一種極其少見的NSCLC放療相關(guān)心臟并發(fā)癥，其發(fā)生的原因可能是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)附近的部分組織發(fā)生了纖維化，或心臟部分傳導(dǎo)束損傷[14]。其中，傳導(dǎo)束損傷可能是由直接放射引起，也可能是由于心肌纖維化和部分心肌缺血引起。對于心臟傳導(dǎo)異常，通常的檢查方法是超聲心動圖和心電圖等。當出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常時，若患者無明顯臨床癥狀，通常不需要臨床的過度干預(yù)；但如果癥狀嚴重，可采取的治療方法包括放置起搏器和使用射頻消融術(shù)。

3 RIHD的檢查與診斷

目前，RIHD的診斷較為困難，在臨床上通常是排除其他可能診斷后才能確診RIHD。因此，全面的臨床檢查對RIHD的診斷尤為重要。同時，心內(nèi)科醫(yī)生在接診接受過放療的患者時需要提高警惕，重點關(guān)注是否出現(xiàn)了RIHD，并進行相關(guān)檢查(心電圖、CT或MRI、超聲心動圖、活檢等)[15]。在診斷RIHD前應(yīng)先對一些常見的原因進行排除，如高血壓性心臟病。心外膜和心包之間的液體增加是RIHD的一個顯著特征，并有助于區(qū)分RIHD與其他原因?qū)е碌男呐K損傷。

早期診斷RIHD在調(diào)整NSCLC治療策略和減少心臟毒性方面起著關(guān)鍵作用。RIHD診斷困難的部分原因是患者臨床情況復(fù)雜而難以及時被發(fā)現(xiàn)。RIHD的實際發(fā)病率難以評估，因為很多患者都接受了靶向治療、化療、免疫治療等綜合治療。臨床醫(yī)生應(yīng)在全面評估患者的情況后謹慎診斷。目前，RIHD常用的診斷和病情監(jiān)測方法包括血液學(xué)指標檢測、超聲心動圖、心電圖檢查等[16]。

3.1超聲心動圖 超聲心動圖，尤其是二維成像，是最常用的監(jiān)測放療期間和放療后患者心功能的一種方法。它是一種可重復(fù)使用的無創(chuàng)檢查方法，適用于連續(xù)性的心功能評估。LVEF是目前最被認可的心功能參數(shù)，其可以用于預(yù)測發(fā)生不良心血管事件患者的短期和長期預(yù)后，可用于評估的疾病包括心肌梗死、缺血性和特發(fā)性心肌病，以及蒽環(huán)類藥物所致心肌病等。在RIHD患者中，心臟舒張功能障礙可能先于LVEF降低出現(xiàn)，因此，該類患者存在無LVEF降低的心臟異常舒張充盈[17]。

3.2其他成像技術(shù) 多門控采集掃描在評估LVEF時可以限制觀察者之間的變異性，但其缺點是將患者暴露在放射線下，并且提供的關(guān)于心臟結(jié)構(gòu)和舒張功能的信息有限。MRI被認為是評價心臟容積、質(zhì)量及收縮期和舒張期功能的“金標準”，然而，由于其檢查成本較高而沒有被臨床常規(guī)使用。

3.3心臟生物標志物

3.3.1肌鈣蛋白 心肌肌鈣蛋白是心肌細胞發(fā)生損傷時釋放到血液中的調(diào)節(jié)蛋白,是評估心臟損傷的常用生物標志物[18]。在心臟損傷發(fā)生后2～3 h肌鈣蛋白水平會升高[19]，這可以為臨床進一步確診RIHD提供參考。目前肌鈣蛋白的檢測技術(shù)也在不斷更新，部分技術(shù)可以使肌鈣蛋白的檢測結(jié)果更加準確，甚至可以檢測到更低水平的肌鈣蛋白升高[20]。

3.3.2利鈉肽 若患者的利鈉肽水平升高，可以通過超聲檢查進一步明確是否存在化療引起的左心室內(nèi)徑異常。但是，目前尚未發(fā)現(xiàn)利鈉肽水平升高與心功能障礙進展之間的關(guān)系，可能的原因為接受放療的患者在LVEF沒有顯著變化的情況下，其左心室體積可能因為放療等因素的影響而首先發(fā)生明顯改變[21]。

3.3.3其他潛在的心臟生物標志物 其他潛在的生物標志物主要包括內(nèi)皮功能障礙標志物(如組織型纖溶酶原激活物)、心肌缺血標志物(如脂肪酸結(jié)合蛋白)及氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)標志物(如超敏C反應(yīng)蛋白和白細胞介素) 。上述生物標志物在放療期間已經(jīng)顯示出明顯變化，但這些變化對心功能的影響尚不清楚。目前，臨床上RIHD患者常規(guī)心臟生物標志物的使用并未達到標準化、規(guī)范化，未來還應(yīng)該進行更多的大樣本、前瞻性、多中心臨床研究，為臨床合理使用這些心臟生物標志物提供參考[22]。

4 NSCLC患者發(fā)生RIHD的原因

4.1患者自身因素 若NSCLC患者既往患有冠心病、高血壓或高脂血癥等，則其發(fā)生RIHD的風(fēng)險將高于未合并上述疾病的患者。1項針對109例Ⅲ期NSCLC患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生不良心臟事件與放療前冠狀動脈鈣化情況和心臟接受的放射劑量密切相關(guān)，該研究約50%的患者合并冠狀動脈鈣化，根據(jù)冠狀動脈鈣化情況就可以在NSCLC放療之前準確評估患者不良心臟事件發(fā)生風(fēng)險[23]。也有研究顯示，冠狀動脈鈣化在NSCLC吸煙患者中很普遍，并且與放療后的心臟毒性有關(guān)[24]。在臨床上，醫(yī)生可以對NSCLC患者進行放療前的基線資料評估，從而對患者采取針對性的醫(yī)療管理。

4.2腫瘤發(fā)生部位及心臟放射范圍 放療是運用高能波束和粒子束破壞癌變細胞內(nèi)的DNA結(jié)構(gòu)，抑制癌變細胞的生長與分裂，促使癌變細胞凋亡的一種治療方法。但是，放療不僅會殺死癌變細胞，還會破壞機體正常細胞內(nèi)的DNA，對病變周圍組織造成不同程度的損傷。當NSCLC患者腫瘤位于左下肺時，與心臟距離較近，其心臟的受放射范圍和平均放射劑量均會相應(yīng)增加，因此RIHD的發(fā)生率也會增加。建議臨床醫(yī)生應(yīng)多關(guān)注腫瘤位于左下肺的患者，放療后定期隨訪監(jiān)測患者心肌酶譜等心臟損傷相關(guān)指標，及時采取相應(yīng)的干預(yù)措施，以減少RIHD的發(fā)生。

同時，放療過程中部分NSCLC患者的原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的腫瘤病灶可能會隨著放療次數(shù)及劑量的疊加而出現(xiàn)明顯縮小。如果出現(xiàn)這種情況，那么為了達到更好的治療效果，同時減少對心臟等正常組織的放射劑量，臨床醫(yī)生就必須及時采用影像學(xué)手段評估患者基本情況，重新進行CT模擬機下定位、靶區(qū)勾畫和放療計劃的制訂。心臟是一個串聯(lián)器官，當放射劑量相同時，受到放射的心臟組織體積越大，RIHD的發(fā)生率越高[25]。因此，有效預(yù)防RIHD的方法就是在放療過程中盡量減少放射線對心臟的影響；如果不可避免，則需盡量使心臟受到放射的總體積≤60%[26]，但是這一數(shù)據(jù)主要是針對既往無心臟病史等基礎(chǔ)疾病的患者，對于患有冠心病等基礎(chǔ)疾病的患者，仍然有待于進一步的臨床研究以明確。

4.3心臟接受的放射劑量 臨床研究發(fā)現(xiàn)，RIHD多在心臟接受放射劑量達60～70 Gy時出現(xiàn)[27]。但是目前對于接受放療的NSCLC患者，尚未明確與其總生存期和不良心臟事件相關(guān)的心臟放射劑量，這可能與NSCLC患者個體差異較大有關(guān)。XUE等[28]的1項研究顯示，心包接受的放射劑量對NSCLC患者的生存期有重要影響，心包積液在接受放療的NSCLC患者中很常見，同時心臟和心包的幾個劑量學(xué)因素與心包積液的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)，放療累及心包可能會導(dǎo)致致命性的心臟毒性。因此，通過最大限度地減少對心包和上縱隔的放射劑量，可以降低NSCLC患者因RIHD死亡的風(fēng)險，但是需要更多臨床研究來驗證這些結(jié)論。

4.4放療聯(lián)合化療 在癌癥患者中，化療和放療的共同作用仍然是心臟損傷發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素。在NSCLC患者放療聯(lián)合化療的治療過程中，細胞毒性藥物的使用主要引起心血管相關(guān)不良反應(yīng)，包括靜脈或動脈血栓栓塞等。臨床中有時很難確定與特定藥物活性相關(guān)的心血管相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機制。在許多情況下，若患者本身患有心血管疾病，藥物可能是引發(fā)臨床癥狀的額外因素。此外，化療通常又是以兩種及以上藥物聯(lián)合的方案給藥，這就導(dǎo)致在治療過程中發(fā)生不良事件時很難確定具體的致病藥物。在NSCLC的臨床治療中，順鉑是常用化療藥物之一，臨床研究表明，接受順鉑治療的患者有更高的心肌梗死風(fēng)險，在年齡超過65歲的患者中，使用順鉑化療還可能會引起更高的缺血性心臟病或心力衰竭發(fā)生風(fēng)險[29]。接受化療聯(lián)合放療的患者發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險最高。此外，大多數(shù)基于順鉑衍生物的化療會永久性損傷內(nèi)皮細胞，并導(dǎo)致肥胖、動脈高壓和血脂異常，從而增加冠狀動脈和外周血管發(fā)生粥樣硬化的風(fēng)險。但是，化療與放療的相互作用對心臟損傷的影響機制復(fù)雜，需要臨床醫(yī)生在考慮所有因素的基礎(chǔ)上對患者進行合理評估。

5 總 結(jié)

目前，臨床常采用化療、手術(shù)、放療等方式治療NSCLC，放療是已失去手術(shù)根治機會的中晚期NSCLC患者的常用治療手段。放療可以控制腫瘤細胞的擴散與轉(zhuǎn)移，同時縮小腫瘤體積，使患者的病情維持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)。但是放療易損傷機體局部正常細胞，損傷腫瘤周圍正常心臟組織，導(dǎo)致患者出現(xiàn)RIHD，影響預(yù)后。王松等[30]研究顯示，胸部腫瘤患者放療后RIHD的發(fā)生率為42%，嚴重影響了患者的術(shù)后恢復(fù)；任朋丹等[31]研究顯示，144例NSCLC患者放療后RIHD的發(fā)生率為34.72%。由此可見，NSCLC患者放療后發(fā)生RIHD的風(fēng)險較高，積極尋找RIHD發(fā)生的影響因素至關(guān)重要。因此，臨床醫(yī)生在制訂放療計劃時，應(yīng)充分利用計算機規(guī)劃、圖像指導(dǎo)等技術(shù)，以減少心臟接收到的放射劑量和放射范圍；同時還應(yīng)考慮患者的年齡、既往病史等情況，對于已經(jīng)存在高血壓、血脂異常或其他心臟疾病的患者，必須提前進行臨床干預(yù)，如口服相關(guān)治療藥物等。對于發(fā)生RIHD風(fēng)險較高的患者，應(yīng)提前進行超聲心動圖檢查和心臟血清標志物檢測等，在放療前進行有效處理，盡可能降低RIHD的發(fā)生風(fēng)險。