新型抗體-藥物偶聯物T-DM1在乳腺癌治療中應用的研究進展

劉海燕，朱大江，楊 韻，朱 婧，劉 杰，陳紅宇，趙 林，韓麗娟，王寧霞

（廣東佛山市婦幼保健院，廣東 佛山 258000）

乳腺癌的發病率近年來逐年上升，其在我國女性人群中的發病率占所有惡性腫瘤的首位，其發病率和致死率分別占女性惡性腫瘤的25% 和15%，極大地影響著我國女性的健康[1]。乳腺癌的預后受腫瘤分期和分子分型的影響。在分子分型方面，20% ～30%的乳腺癌患者出現人表皮生長因子受體2（HER-2）過表達，其在生物學行為上具有侵襲性更強、易復發轉移、總生存期（OS）短等特點[2]。抗HER-2 治療的靶向藥物曲妥珠單抗很好地改善了HER-2 陽性乳腺癌患者的預后, 但部分患者存在對抗HER-2 治療無應答或耐藥的情況，需要探索新的治療靶點來提高這類患者的療效。恩美曲妥珠單抗(T-DM1) 是新型抗體- 藥物偶聯物，具有類似曲妥珠單抗的生物活性，可特異性地將強效抗微管化療藥物DM-1 靶向釋放到HER-2 陽性的腫瘤細胞內，強效及針對性地殺死腫瘤細胞[3]。目前的臨床研究顯示：在HER-2 陽性晚期乳腺癌治療中，T-DM1 可應用于HER-2 陽性局部晚期乳腺癌的新輔助治療和晚期乳腺癌的解救治療，T-DM1 的抗腫瘤活性效果好，且毒副反應少。2022 年CSCO 指南推薦將T-DM1 作為既往接受過抗HER-2 治療失敗的HER-2 陽性乳腺癌的首選治療方案。本文綜述了T-DM1 的研究背景及理念、T-DM1的作用機制、逆轉耐藥的機制及不良反應，旨在協助指導T-DM1 的臨床應用。

1 抗體-藥物偶聯物藥物的研究理念

1913 年，德國免疫學家PaulEhrlich 提出將毒性藥物選擇性地靶向遞送至微生物或腫瘤細胞的概念。曲妥珠單抗可以靶向阻斷癌細胞的增長通路，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性效應（ADCC）激活免疫反應殺傷腫瘤細胞。曲妥珠單抗針對HER 家族中HER-2 的靶點通過產生人源化抗體IgG1起到抗腫瘤作用，在解救性治療中，抗HER-2 靶向治療可以顯著改善轉移性乳腺癌患者的預后[4]。在輔助治療中，曲妥珠單抗已經成為HER-2 陽性可手術乳腺癌的標準治療方案。新型藥物研制中將靶向藥物與細胞毒性藥物偶聯，可以靶向性地將細胞毒性藥物作用在腫瘤細胞中，具有高效精準的抗腫瘤作用[5]。抗體- 藥物偶聯物（ADC）將抗體高度靶向性地與小分子強力細胞毒力相結合，在循環系統中不裂解。ADC 藥物靶向針對腫瘤細胞，與細胞表面表達的抗原結合后，在胞內降解，在胞內發揮作用，使得在局部有很高的藥物濃度，可以高效精準殺傷腫瘤細胞。

ADC 藥物的研制過程中，曲妥珠單抗是第一個批準上市的應用在急性粒細胞白血病治療的抗體藥物。吉妥單抗（Mylotarg）屬于偶聯細胞毒性藥物，其在Ⅲ期臨床試驗中被發現有致命的毒性[6]。吉妥單抗臨床應用中毒性大的原因在于吉妥單抗偶聯的細胞毒性藥物對腫瘤的靶向性不強，定位率差，部分還未進入腫瘤細胞內就提前釋放，連接體(Linker) 不穩定，在循環系統中更早的釋放藥物，導致藥物的毒性較大。但第一代ADC 藥物的局限性為新型藥物的研發提供了方向。研究的方向是去選擇更穩定的連接體和更合適的靶標，保證ADC 藥物在循環系統中的穩定，在進入腫瘤細胞后才釋放細胞毒性藥物發揮抗腫瘤作用是關鍵[7]。

ADC 藥物的結構要求是ADC 藥物作為抗體需要有與抗原結合的位點，以靶向特異性抗原的單克隆抗體、高親和力和半衰期長的IgG 分子，其中IgG1亞型具有相對強的抗體依賴細胞介導的細胞毒性效應。曲妥珠單抗與DM1 偶聯后仍然保持原有的抗HER-2 靶向治療效應，其間需要一個連接體，在循環系統中穩定不裂解，僅在靶向細胞中裂解，釋放毒素，產生高效的細胞毒性。曲妥珠單抗的問世，為ADC 藥物提供了很好的載體。恩美曲妥珠單抗(T-DM1) 是曲妥珠單抗- 連接頭- 微管抑制劑（細胞毒性藥物）組成的抗體- 藥物偶合物。T-DM1 的抗腫瘤作用既有靶向藥物的針對性，又有細胞毒性藥物高抗腫瘤活性的優勢。T-DM1 具有合適的藥物抗體比(DAR)，即每個抗體上鏈接的細胞毒性藥物的個數一般是26 個。有研究指出，DAR 越大，ADC 藥物的代謝速率越高，半衰期越短，全身毒性也越高。合適的DAR 是保證ADC 藥物低毒高效的重要機制[8-9]。

2 T-DM1 的作用機制

T-DM1 的四步抗腫瘤機制為結合、內吞、降解、釋放DM1[10]。體外實驗的結果表明，DM1 與微管蛋白結合后，可抑制有絲分裂中微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體的動態平衡，促進DNA 解聚，促進腫瘤細胞凋亡[11]，可以克服曲妥珠單抗的局限性。與HER-2 表面抗原的親和力方面，T-DM1 與曲妥珠單抗類似。其靶向性地與HER-2 區域受體結合后，通過細胞內吞作用進入腫瘤細胞內，在胞內的溶酶體中被蛋白酶降解，使得細胞毒性藥物DM1 暴露釋放，從而引發腫瘤細胞死亡[12]。相較于之前的靶向偶聯化療藥物，T-DM1 的獨特之處在于有穩定性較強的硫醚連接體，可最小化DM1 在循環系統中的裂解釋放，從而可減小循環系統中的不良反應[13], 直到與HER-2表面抗原結合，被內吞后在胞內溶酶體的降解作用下才釋放游離DM1，從而在腫瘤細胞內發揮細胞毒性藥物的抗腫瘤作用。

3 臨床研究

2012 年ASCO 首次報道的EMILIA 試驗是T-DM1首個Ⅲ期研究，目的在于評價對比T-DM1 與拉帕替尼聯合卡培他濱進行晚期一線治療的安全性和有效性。結果表明，在安全性方面，T-DM1 組3 ～4 級的毒副反應發生率低，患者的總體耐受性良好[14]。Ⅱ期TDM4450g 研究報告顯示T-DM1 的臨床療效優于單藥化療聯合抗HER-2 的靶向治療。亞組研究中顯示，發生腦轉移的患者，其DFS 和OS 可明顯延長[15]。2018 年的一項研究[16]中為新輔助治療后未達到pCR 的HER-2 陽性早期乳腺癌患者進行后續分組優化治療, 分別予以14 個周期的T-DM1 或曲妥珠單克隆抗體輔助治療。該研究結果顯示:TDM1 可使患者3 年無侵襲性疾病生存率提高11.3%，使腫瘤侵襲風險降低50%。這提示，T-DM1 對HER-2 陽性早期乳腺癌患者也具有重要價值。對于PIK3CA 突變的患者，TDM1 在其早期乳腺癌中的療效不受影響[17]。ADC 藥物能逆轉耐藥的機制：針對HER-2 基因的靶向中，PI3K/AKT 通路發揮重要的作用。既往研究顯示，抑制PI3K/AKT 信號通路的表達能抑制腫瘤細胞的增殖，而AKT 的磷酸化是通路信號轉導的主要方式。PIK3CA 突變AKT 通路受損使得單純靶向治療效果差，可導致抗HER-2 治療的失敗[12]。AKT 旁通路激活使得抗HER-2 治療的效果差，在PI3K/AKT 通路突變患者中，在HER-2 的表達很好的亞組中，抗HER-2 的效果依然較差。T-DM1 能逆轉耐藥是因為T-DM1 靶向結合后，細胞毒性藥物內吞發揮殺傷作用可以不受PI3K/AKT 通路的影響，從而能逆轉抗HER-2 治療的耐藥性[18]。抗HER-2 治療的耐藥機制可能存在PIKCA 突變，T-DM1 的作用機制提示能逆轉耐藥，T-DM1 的敏感性不會對獲得性PIKCA 突變的人群產生療效的影響[12]。TDM1 克服PIK3CA 突變使得ORR、DFS、OS 不受影響。T-DM1 對細胞周期有明顯的G2/M 期阻滯作用，導致T-DM1 具有明顯的殺傷作用[19]。

4 ADC 藥物的不良反應

2010 年開始的Ⅰ期臨床試驗TDM3569 顯示T-DM1 最常見的不良反應為血液學毒性（如血小板減少、貧血）及消化系統的毒性（如轉氨酶升高、乏力以及嘔吐）。關于T-DM1 不良反應的薈萃分析顯示，最常見的不良反應為乏力（46.4%）、惡心（43%）、血小板減少（32.2%）。3 ～4 級嚴重不良反應中最常見的為血液學毒性中的血小板減少（11%）和肝功能受損〔血清轉氨酶升高（43%）〕。部分患者會出現間質性肺病（ILD），＞2 級ILD 患者建議接受糖皮質激素治療[20]。多中心研究顯示了T-DM1 在治療HER-2陽性轉移性乳腺癌患者中的安全性和藥代動力學特征。2019 年公布的大樣本相關毒副反應的研究數據顯示，T-DM1 使用后出現的嚴重不良反應主要是血液學毒性，表現為血小板減少和貧血[7]。

5 總結與展望

基于目前的治療，乳腺癌患者面臨耐藥或無應答的情況，新型抗癌藥物的研制能進一步提高乳腺癌患者的預后。T-DM1 作為新型抗體- 藥物偶聯物，具有曲妥珠單抗的生物靶向性，可特異性地將強效抗微管化療藥物DM1 釋放在HER-2 陽性的腫瘤細胞中，進一步改善了HER-2 陽性乳腺癌患者的預后，提高這類患者的療效。目前的臨床研究顯示，在HER-2陽性晚期乳腺癌患者的治療中，T-DM1 可作為既往接受過抗HER-2 治療失敗后的HER-2 陽性乳腺癌的首選治療方案，一線治療中腫瘤客觀緩解率能達到60% 以上，部分患者對治療低反應使得對T-DM1 的耐藥機制及作用的信號通路等問題仍需要進一步研究。臨床研究顯示：對于HER-2 陽性乳腺癌患者，T-DM1 在輔助治療和新輔助治療中都具有重要價值，且毒副反應較小，部分對曲妥珠單抗會存在治療耐藥，但T-DM1 能逆轉抗HER-2 治療的耐藥性。目前T-DM1 對HER-2 陽性乳腺癌及其他實體瘤的治療及臨床試驗都正在開展，T-DM1 藥物的有效性及毒副反應數據會更加完善，我們期待這能夠給HER-2 陽性乳腺癌患者的治療提供更好的選擇。