慢性腎臟病患者血紅蛋白變異性的研究進展

張竹清 趙建榮

目前全球慢性腎臟?。–KD）發病率逐漸升高，嚴重影響患者生活質量，CKD 已成為我國一個重要的公共健康問題。隨著CKD 的進展，患者會出現一系列的并發癥。腎性貧血（RA）是終末期腎病（ESRD）患者接受血液透析（HD）的常見并發癥，其主要原因是由于各種腎臟疾病導致紅細胞生成素絕對或相對生成不足[1]。研究顯示，維持性血液透析（MHD）患者RA 的發病率高達98.2%，嚴重影響了患者的預后，可能加快腎臟疾病進展，心血管事件及死亡的發生風險[2]。因此，糾正貧血成為CKD 治療的重要環節。血紅蛋白（Hb）被推薦為貧血管理的首選指標[3]。腎臟病預后質量倡議（KDOQI）建議將HD 患者的Hb 目標維持在110 g/L及以上，但不超過130 g/L[4]。然而，在接受HD 的患者中，由于多種原因，很難將Hb 水平維持在目標范圍內，極易出現Hb 波動。數據顯示，我國MHD 患者Hb 達標率并不理想，貧血治療率與Hb 達標率存在差異。2018 年全國血液凈化病例信息登記系統數據顯示，透析患者的紅細胞生成刺激劑（ESAs）治療率較高（超過90%），其中HD 患者高達98.7%，但患者總體的Hb 達標率較低，Hb≥110 g/L 的HD 和腹膜透析患者占比僅分別為37.7%、32.5%。2021 透析預后與實踐模式研究（DOPPS）基線數據顯示我國HD 患者Hb≥110 g/L 的比例僅為43.1%，同時大量研究證實血紅蛋白變異性（Hb-Var）可能影響臨床結果。因此本文主要介紹了CKD 患者Hb-Var 的研究進展。

1 定義及現狀

在給定的時間跨度內，Hb 值圍繞目標范圍上下波動，稱為Hb-Var[3]。健康人受人體氧合狀態的影響，Hb 值也會有較小的生理性波動，但1 年內波動幅度往往≤10 g/L[5]。相比之下，CKD 患者在穩態期間，通過對氧感應、促紅細胞生成素產生和紅細胞生成系統的密切調節而使Hb 水平維持在一個狹窄的范圍內，較易出現波動[6]。2003 年Berns 等[7]首次描述了接受ESAs 治療的HD 患者存在Hb 波動現象。隨著研究的進展現在已經認識到，Hb 波動現象在MHD 患者中普遍存在[8]。林攀等[9]分析復旦大學附屬中山醫院163 例MHD 患者得出了同樣的結論。Lacson 等[10]報道在CKD 患者中，Hb 維持在目標范圍內的患者很少，只有38.4%的患者Hb水平在110～120 g/L 之間。隨時間保持穩定Hb 水平的復雜性表明傳統的Hb 水平時間點分析可能無法準確反映臨床環境中的貧血管理，這意味著了解Hb-Var 的性質尤為重要。

2 影響因素

Hb-Var 受多種因素影響，包括藥物相關因素、鐵缺乏、感染、炎癥、腫瘤、繼發性甲狀旁腺功能亢進及患者自身臨床特征等，其中在應用ESAs 的CKD患者中，藥物特性和藥物劑量可能是影響Hb-Var 的主要因素[11]。而在不應用上述藥物的患者中，Hb-Var可能與患者的人口學特征、腎臟原發疾病及臨床狀態相關。

藥物相關因素，例如ESAs 的藥代動力學、使用頻率、途徑及患者對ESAs 的反應性，鐵劑的種類及選擇和其他可能影響造血功能的合并用藥，如維生素、左卡尼汀、ACEI/ARB 類降壓藥等。在MHD 患者中，Hb 波動的起因通常是ESAs 劑量的調整，貧血不易糾正很大程度上與ESAs 反應性差有關，進而需增加ESAs 劑量或使用頻率，從而導致Hb-Var 不同水平上增加，且有研究發現，ESAs調整次數越多，Hb-Var 越高[12]。也有研究表明，ESAs 使用劑量是影響Hb-Var 的主要原因，ESAs劑量增加84%時Hb 上升15 g/L，且Hb 水平明顯降低與ESAs 停用或劑量減少有關[8]。同時近期有研究發現，與靜脈注射促紅細胞生成素（EPO）相比，皮下注射EPO 超出目標Hb 范圍的風險增加[13]。因此，根據不同患者的貧血狀態確定合適的藥物劑量及給藥方式并定期監測Hb，實時調整治療方案有助于減少Hb 波動。

患者自身的臨床特點，如年齡、性別、種族、基礎腎臟疾病、營養狀況、透析充分性、依從性等。當機體發生炎癥反應，炎癥因子會通過升高鐵調素致鐵蛋白升高進而影響鐵利用，從而影響Hb 達標；營養不良，包括體內蛋白質、維生素和葉酸的丟失，使合成Hb 原料不足及合成速度發生變化，也會影響Hb 達標；甲狀旁腺激素過高干擾并抑制紅細胞生成，縮短紅細胞壽命[14]。Elamin 等[15]研究發現每周透析次數由2 次增加到3 次的MHD 患者的Hb易達到10 g/dL，且預后更好，說明隨著透析頻率增加、透析時間延長、透析充分性提高，可以有效降低RA 患者EPO 及鐵劑的使用劑量，改善ESAs 低反應性。由此可見，出現RA 治療低反應時，應評估并糾正有可能加重貧血的危險因素。

醫療相關因素：醫療機構采用的治療標準、醫療保險政策及其他成本控制等問題都可能影響Hb水平變化。各個透析中心對于貧血管理理念不同，醫務工作者水平也不盡相同，這與Hb-Var 密切相關[16]。故合理制訂醫療保險政策、減少CKD 的系統性評估不足與診斷不充分等有利于降低Hb-Var。

3 與預后的關系

關于Hb-Var 對CKD 預后影響的作用機制，目前認為Hb 波動引起反復的相對缺血和組織缺氧，這可能導致器官功能損傷或障礙，如左心室肥厚和自主神經系統功能障礙。心血管疾病是MHD 患者死亡的主要原因，其中左心室肥厚、心力衰竭和缺血性心臟病是最常見的死亡原因[17]。大量證據表明，貧血是心臟功能和結構異常的重要因素，也是影響MHD 患者心血管疾病和死亡率的獨立危險因素[14]。Foley 等[18]在一項對432 例接受透析的CKD患者進行的前瞻性隊列研究中表明Hb 水平降低1 g/dL 與左心室擴張和心力衰竭的發生或復發獨立相關。與貧血一樣，Hb-Var 也不是正常穩態的一部分。可能是因為正常情況下，機體的氧感知系統和紅細胞生成素系統協調一致，以維持Hb 水平和氧氣輸送在一個狹窄的范圍內。然而心肌細胞較易收到Hb 波動的影響，在氧供下降時，它代償性增加心輸出量和心肌細胞生長，使心肌生長信號反復活化和重置，引起心肌細胞肥大，最終加速心力衰竭的出現。最近，一項對169 例患者為期12 個月的前瞻性研究表明，高Hb-Var 是HD 患者心血管死亡率的獨立危險因素，并可能影響心功能[19]。Lee等[20]也通過回顧性分析得出低或高Hb 濃度與心血管和全因死亡率升高有關，達到并維持在正常范圍內的Hb 濃度與降低全因死亡率相關。大量研究集中探討關于Hb-Var 與心血管事件及全因死亡率之間的關系。然而，這種關系在不同的研究中是不一致的。Eckardt 等[14]在一項涉及5 037 例HD 患者的研究發現心血管死亡率和全因死亡率與Hb-Var 之間缺乏聯系。Salgado 等[21]在78 個月對HD 患者的隨訪期間，同樣未觀察到Hb 水平或其變化與患者死亡率之間存在關聯。

另一方面，更多的研究證實Hb 絕對值低于靶目標值的時間（月數）對預測其死亡率和住院率意義更大，而非Hb-Var 本身。Gilbertson 等[22]在2012 年對159 720 例接受EPO 治療的透析患者進行回顧性研究，顯示Hb 水平始終維持在11～12.5 g/dL目標范圍內的患者死亡率最低，同時這項研究表明，Hb 水平低于11～12.5 g/dL 范圍的月數最少的患者死亡率最低。也就是說Hb 水平低下似乎會增加患者死亡的風險，但死亡率增加的主要原因可能是Hb水平低于靶目標的持續時間。國內也有通過對HD患者的單中心研究發現，Hb 累計達標時間是患者終點事件發生的獨立危險因素，Hb 持續低于目標值以及在目標值以下小波動與HD 患者住院率、死亡率增高顯著相關，而Hb-Var 與預后無明顯相關性[23-24]。

相比之下，也有研究提出，在對Hb 的絕對值調整后，Hb-Var 與住院率或病死率呈正相關。Zhao等[25]證明Hb-Var 每增加10 g/L，調整后的死亡率就會增加9%。但同時研究存在局限性，許多干擾因素可能會影響Hb-Var，如合并癥、實驗室結果和藥物治療變量及絕對Hb 水平，這些因素可能會降低與死亡風險相關的Hb-Var 的預后效應。到目前為止，還沒有一項研究完全調整了所有的協變量。這可能導致研究結果的偏差。同時由于每個研究定義的Hb-Var 標準不同，并且由于回顧性研究的性質，很難準確評估Hb-Var 與心血管死亡率和全因死亡率之間的關系。

有關Hb 波動與臨床預后之間確切的關系還需要大量的研究來證實，但是我們必須重視Hb 波動對預后的影響，維持Hb 在一個穩定的范圍內，嚴格監測和治療，以減少心血管事件和死亡等不良后果的發生。同時應該開展更多的研究以了解這些結果所涉及的機制，以便在臨床實踐中對其進行修改。

4 評估方法

初步證據表明，Hb 對臨床結果的影響可能無法僅通過Hb 的絕對水平來衡量。時間趨勢或Hb-Var的衡量標準也與CKD 患者的不良結局相關[26]。目前衡量CKD 患者Hb-Var 的評估標準尚沒有達成一致，各研究根據研究人群及研究目的，選擇不同的或聯合應用多種方法后所獲得的結果也存在一定的差異。2009 年Arneson 等[27]針對美國醫療保險HD患者采用Hb 標準差、Hb 殘余標準差、跨閾值波動法、Hb 周期性波動法來描述個體水平的Hb-Var，并總結了這些參數的優點和局限性：標準差法體現了數據的離散程度，它可以單一、量化地評估Hb-Var，但不能展示Hb 變化的方向及趨勢；殘余標準差體現了標準差的線性回歸，這種方法易于理解，在患者Hb 變化趨勢呈線性時可行，但在表現為U 形模式時不準確，且無法區分不同類型波動；跨閾值波動法通過波動類別的分布模式可以比較不同人群的可變性，更能反映Hb 波動的本質，但無法量化；周期性波動法描述了Hb 實時升高、下降、循環等波動模式，較其他方法更能區分不同Hb-Var 的模式，但它無法區別起點不同的同類型波動的意義[28]。不同的評估方法各有側重點，尚沒有一種方法可以體現出絕對的優勢。

最近有研究指出MHD 患者Hb 波動與心血管事件和死亡的相關性可能因判斷Hb-Var 的標準不同而有差異。當使用不同的Hb-Var 參數來評估其對死亡率的影響時，可能會存在變異。例如，Gilbertson 等[22]將Hb 值分為L（Hb＜11 g/dL）、M（Hb：11～12.5 g/dL）和H（Hb＞12.5 g/dL）三類。經協變量調整后，L-H 組死亡事件的Hb-Var 顯著增加，表明Hb-Var 可能是死亡風險增加的主要驅動因素。然而，當Hb 周期性波動法用于描述150 例HD 患者的Hb-Var 時，Thanakitcharu 等[29]不能證明Hb-Var 對死亡率和住院率有明顯的完全影響。鐘曉菁等[30]通過對80 例MHD 患者進行分析，發現臨床心腦血管不良事件的獨立危險因素為Hb 標準差、變異系數（%）、差值平均值，而Hb 平均值為其保護性因素。臨床上應結合實際情況選擇計算難度相對較小而與患者預后關系密切的指標作為評價和隨訪的標準。

5 干預措施

RA 的管理已成為HD 患者治療的核心。目前RA 的治療方法主要有ESAs 的使用、鐵劑使用、輸血，以及近年來出現的羅沙司他等。多項研究結果證明，羅沙司他在透析和非透析CKD 貧血患者中均可有效提高Hb 水平，療效與ESAs 相當，但其升高Hb 水平的速度快于ESAs，引發了其對血管方面安全性的擔憂[31]。故仍需更長時間、更大樣本量的研究來證明羅沙司他的長期安全性。同時考慮到ESAs 不同的藥代動力學和藥效學特征，一些作者推測，長效的ESAs 可能有降低Hb-Var 的潛力。但是，根據黃琳等[32]最近的一項研究分析，受試者的Hb-Var 與透析患者的ESAs 劑量和類型無關。準確地說，根據患者個體情況，給予個性化的貧血劑量調整對貧血管理和患者的健康非常重要，這也得到了2012 年KDIGO CKD 貧血臨床實踐指南的支持。同時需要醫生在臨床工作中提高患者的依從性，定期隨訪，提高監測頻率，及時干預Hb 波動，加強對原發病及合并癥的管理。