慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥藥物治療研究現(xiàn)狀

李福原 張渝 黃柳煥 陶麗菊

慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥（chronic primary immune thrombocytopenic，cITP）為自身免疫性疾病，是血小板破壞加速和生產(chǎn)受損引起的血小板減少，表現(xiàn)為反復(fù)的皮膚黏膜出血。雖然ITP 的發(fā)病機(jī)制不明，但很大程度上是自身抗體或免疫復(fù)合介質(zhì)破壞和干擾血小板生產(chǎn)，導(dǎo)致血小板破壞增加及生成減少。依據(jù)病程，ITP 可分為新診斷ITP、持續(xù)性ITP、慢性ITP、重癥ITP 及難治性ITP。其病因未明，目前尚無(wú)根治的方法，治療目的是維持患者血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PC）在安全水平，防止出血，降低病死率。既往治療手段包括皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、外科手術(shù)等，但cITP 在治療上一直是較為棘手的難題。近年來(lái)，cITP 在發(fā)病機(jī)制研究方面取得了重大進(jìn)展，為新藥的研發(fā)提供依據(jù)，酪氨酸激酶抑制劑、FcRn 抑制劑及PRTX-100 等藥物或能彌補(bǔ)一線藥物的不足，給cITP 患者帶來(lái)新的曙光。本文對(duì)近年來(lái)新型藥物治療cITP 的現(xiàn)狀做一綜述。

1 血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）

1.1 羅米司亭（Romiplostim）該藥與巨核細(xì)胞前體上的血小板生成素（TPO）受體結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合并激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖和活力，從而增加血小板產(chǎn)生，減少出血。給藥方案從1 μg/kg 開(kāi)始皮下注射，每周遞增1 μg/kg，直到最大劑量10 μg/kg；若4 周后PC 仍未上升到安全水平，則應(yīng)停藥[1]。Kuter 等[2]對(duì)9 項(xiàng)研究進(jìn)行分析，羅米司亭治療組血小板反應(yīng)率≥75%，部分患者停藥后仍可保持PC≥50×109/L 持續(xù)≥6 個(gè)月，且羅米司亭對(duì)cITP治療總有效率達(dá)80%，其中35.3%的患者實(shí)現(xiàn)了持久的血小板反應(yīng)，不良反應(yīng)率低至4.5%，以關(guān)節(jié)疼痛、頭暈、失眠多見(jiàn)。在給藥劑量方面，文獻(xiàn)[1]發(fā)現(xiàn)以較高劑量開(kāi)始可大大減少出血而不會(huì)增加并發(fā)癥，但會(huì)有部分患者在治療期間出現(xiàn)中和抗體，且在接受羅米司亭治療的131 例患者中，6.9%的患者出現(xiàn)了骨髓纖維化，但在停藥后表現(xiàn)出可逆性。在增加PC 方面，羅米司亭較艾曲泊帕更有優(yōu)勢(shì)，在短期療效和不良反應(yīng)之間取得了最佳平衡[3]。總之，羅米司亭耐受性良好，使其成為治療cITP 的有力選擇，但理想的給藥劑量及最佳給藥時(shí)機(jī)仍需要進(jìn)一步的考慮和研究。

1.2 艾曲泊帕（Eltrombpag）艾曲泊帕是二代口服的TPO-RA，通過(guò)與TPO 受體的跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合并誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的增殖和分化來(lái)刺激血小板的產(chǎn)生。常規(guī)劑量為50 mg/d，治療2 周后，若PC＜30×109/L，則可增加至最大劑量75 mg/d。?ekdemir 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕治療cITP 的總體反應(yīng)率為86.7%，其中完全反應(yīng)率為63.8%，部分反應(yīng)率為22.8%，治療后達(dá)到最大PC 的時(shí)間為1～202 周不等，且對(duì)80 歲以上患者也依然適用，老年患者治療后總體反應(yīng)率為83%。一項(xiàng)單中心研究顯示，艾曲泊帕給藥的中位持續(xù)時(shí)間為6 個(gè)月，初始反應(yīng)率為73.3%；經(jīng)6～20 個(gè)月隨訪，53.2%患者有長(zhǎng)達(dá)20 個(gè)月的持久反應(yīng)[5]。此外，長(zhǎng)期使用還可減輕疲勞，改善患者的身體功能[6]。需要注意的是，艾曲泊帕治療后的PC 越高，發(fā)生副作用的可能性也越大[4]。最常見(jiàn)的副作用是頭痛、虛弱、肝毒性和血栓形成。由于反應(yīng)和副作用可能各不相同，因此治療期間應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估患者，特別是在血栓形成危險(xiǎn)因素方面。

1.3 阿伐曲泊帕（Avatrombopag，AVA）阿伐曲泊帕是新型口服小分子TPO-RA，模仿TPO 在體內(nèi)、體外的生物學(xué)效應(yīng)，與TPO 受體上的跨膜位點(diǎn)結(jié)合[7]。接受20 mg/d 劑量阿伐曲泊帕治療的cITP 患者中，80%的患者在第8 天達(dá)到緩解（response，R）（PC≥50×109/L），同時(shí)這也是該藥使用的初始劑量，最大劑量可遞增至40 mg/d[8-9]。Al-Samkari等[10]研究顯示，阿伐曲泊帕可迅速增加PC，在治療第8 天，65.6%患者達(dá)到R，37.5%達(dá)到完全緩解（complete response，CR）（PC≥100×109/L）；6 個(gè)月后，87.5%患者達(dá)到R，81.3%達(dá)到CR，且大多數(shù)的患者可長(zhǎng)期保持，可減少或停用皮質(zhì)類固醇的患者超過(guò)半數(shù)。總體安全性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲勞、頭痛、鼻衄和挫傷。相對(duì)于艾曲泊帕，阿伐曲泊帕副作用少，無(wú)肝毒性，無(wú)須監(jiān)測(cè)肝功能，適用于有潛在肝臟疾病的cITP 患者，但目前缺乏長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)[11]。若能進(jìn)一步探索該藥在cITP 治療的長(zhǎng)期療效及安全性，作為沒(méi)有飲食限制的口服藥物或許是cITP 患者的最有利選擇，使更多患者從中受益。

1.4 海曲泊帕（Hetrombopag）海曲泊帕是中國(guó)第一個(gè)開(kāi)發(fā)的小分子非肽口服TPO-RA，在刺激TPO依賴性信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞活力和防止細(xì)胞凋亡方面具有加性作用，能有效刺激骨髓祖細(xì)胞的分化和成熟，促進(jìn)血小板的生成[12]。一項(xiàng)海曲泊帕治療有效性及安全性研究顯示，在治療第6 周，59.5%患者PC≥50×109/L，其中95%的首次反應(yīng)時(shí)間為

2.1 周，總體累計(jì)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為3.1 周[13]。但進(jìn)入3 期試驗(yàn)的194 例患者中，有88.1%的患者經(jīng)逐漸減量至戒斷后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，表明長(zhǎng)期使用方可維持PC 在安全水平[14]。一項(xiàng)cITP 患者接受海曲泊帕治療的劑量遞增（2.5 mg/d，5 mg/d 或7.5 mg/d）試驗(yàn)顯示，各組均達(dá)到血小板反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為28 d，其中7.5 mg/d 組反應(yīng)率最高（66.7%）。據(jù)療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，7.5 mg/d 連續(xù)2 周是cITP 患者的預(yù)期劑量[15]。此外，Mei 等[16]進(jìn)一步研究顯示2.5 mg/d 與5 mg/d 組的治療效果相當(dāng)，達(dá)到PC≥50×109/L 的患者比例相似，與5 mg/d 組相比，2.5 mg/d 組PC 波動(dòng)更小，更適合中國(guó)患者作為起始治療劑量。在安全性方面，海曲泊帕耐受性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道疾病、上呼吸道感染、尿路感染、血尿，多為輕度，無(wú)須治療即可自行消退。由于缺乏長(zhǎng)期療效和安全性的證據(jù)，目前尚不清楚在停藥后PC 能否保持在安全水平，需進(jìn)一步深入研究。

2 新生兒Fc受體（FcRn）抑制劑

2.1 洛利昔珠單抗（Rozanolixizumab）研究發(fā)現(xiàn)ITP 患者血清中致病性免疫球蛋白G（IgG）抗體水平高且半衰期長(zhǎng)，其高濃度和長(zhǎng)半衰期取決于FcRn的再循環(huán)。因此，抑制FcRn 成為治療ITP 的一種新療法。洛利昔珠單抗是一種皮下輸注的人源化高親和力抗人FcRn 單克隆抗體（IgG4P），特異性靶向FcRn 的IgG 結(jié)合區(qū)，阻斷IgG 與FcRn 的結(jié)合，減少I(mǎi)gG 的回收，加速其溶酶體降解，并降低IgG水平，已被開(kāi)發(fā)用于自身免疫性疾病[17]。在健康受試者中注射洛利昔珠單抗，結(jié)果顯示血清IgG 濃度持續(xù)降低[18]。而在cITP 患者中，洛利昔珠單抗也具有良好的安全性，血小板快速增加與IgG 顯著降低一致。一項(xiàng)針對(duì)cITP 患者Ⅲ期試驗(yàn)中，分別給予單劑量（每周單次給藥15 mg/kg，20 mg/kg）或多劑量（每周多次給藥4 mg/kg×5 d，7 mg/kg×3 d，10 mg/kg×2 d）洛利昔珠單抗治療，試驗(yàn)顯示，所有劑量組的PC 均有明顯改善[19]。8 周觀察期內(nèi)15 mg/kg 單劑量組、20 mg/kg 單劑量組、10 mg/kg多劑量組、4 mg/kg，7 mg/kg 多劑量組的患者反應(yīng)率分別為66.7%、54.5%、45.5%、35.7%、35.7%。單劑量組的最低平均IgG 水平和最高平均PC 均出現(xiàn)在第8 天，而多劑量組的最高PC 出現(xiàn)在第11 天，但多劑量組的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，最長(zhǎng)為4 mg/kg 組（77 d）。期間，各組表現(xiàn)出良好的安全性，有28.8%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)，包括頭痛、嘔吐、腹瀉，以輕中度為主，經(jīng)藥物治療后可治愈而無(wú)后遺癥[19]。若未來(lái)的研究表明，重復(fù)輸注洛利昔珠單抗可安全地維持PC，這可擴(kuò)大用于治療ITP患者不同階段。且短時(shí)間和皮下給藥途徑也減少了患者接受腸外治療的時(shí)間和不適，進(jìn)一步減輕患者的負(fù)擔(dān)。

2.2 艾加莫德（Efgartigimod）ITP 的自身抗體主要為IgG 類，通過(guò)血小板和巨核細(xì)胞上表達(dá)的表面糖蛋白（GP）來(lái)介導(dǎo)致病作用。艾加莫德是一種人IgG1 抗體Fc 片段，是FcRn 的天然配體，可增加對(duì)FcRn 的親和力，同時(shí)保持其特征性的pH 依賴性結(jié)合，阻斷FcRn，阻止IgG 回收，導(dǎo)致靶向IgG 降解[20]。2021 年，艾加莫德在美國(guó)首次獲得批準(zhǔn)，用于治療重癥肌無(wú)力，同時(shí)，其他自身免疫性疾病（包括ITP）治療的臨床研究也正在進(jìn)行中。在健康志愿者中單次輸注艾加莫德可將IgG 水平降低50%，而多次給藥可使IgG 降低75%[21]。在cITP 患者中，艾加莫德可誘導(dǎo)總IgG 水平快速降低。Newland 等[22]研究顯示受試者分別接受4 次/周的安慰劑或艾加莫德5 mg/kg 或10 mg/kg 的靜脈滴注，在第4 次輸注后第3 天，5 mg/kg 及10 mg/kg 組IgG水平迅速降低，而安慰劑組的IgG 水平保持不變。與安慰劑組相比，艾加莫德治療組的最大平均PC 變化更高，38%的患者PC≥50×109/L 持續(xù)至少10 d。艾加莫德耐受性良好，沒(méi)有與劑量相關(guān)的安全性觀察，僅有部分與藥物相關(guān)的輕中度的出血[22]。通過(guò)FcRn 阻斷靶向減少自身抗體可以預(yù)防其致病作用，艾加莫德進(jìn)行靶向性IgG 降低是一種潛在的新治療方式，需要進(jìn)一步進(jìn)行更大規(guī)模的3 期研究。

2.3 蘇替莫單抗（Sutimlimab）50%的ITP 患者的血清可以激活經(jīng)典的補(bǔ)體途徑（CP）和/或固定血小板表面上的補(bǔ)體，而蘇替莫單抗是一種免疫球蛋白G 亞類4（IgG4）單克隆抗體，通過(guò)與補(bǔ)體蛋白組分1，s 亞組分（C1s）結(jié)合選擇性抑制經(jīng)典補(bǔ)體途徑，通過(guò)降低補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性，從而減少血小板破壞[23]。蘇替莫單抗具有良好的安全性，在健康志愿者中具有可預(yù)測(cè)的一致藥代學(xué)和藥效學(xué)[24]，這些結(jié)果是后續(xù)在補(bǔ)體介導(dǎo)疾病患者的安全性和有效性研究中使用蘇替莫單抗治療的基礎(chǔ)。文獻(xiàn)[25]發(fā)現(xiàn)蘇替莫單抗可使多種藥物治療無(wú)效的cITP 患者的PC 迅速增加且長(zhǎng)期保持，患者于第0 天（給藥治療當(dāng)天）至第7 天連續(xù)每天接受蘇替莫單抗治療，而后改為每?jī)芍苤委熞淮危掷m(xù)21 周。結(jié)果顯示最早達(dá)到PC≥50×109/L 的時(shí)間為第2 天，第7 天可使42%患者達(dá)到R，33%的患者達(dá)到CR。研究期間沒(méi)有死亡或血栓栓塞事件，也沒(méi)有因副反應(yīng)而停藥。并且治療超過(guò)1 年后，反應(yīng)仍持續(xù)存在，其中42%患者可獲得長(zhǎng)久緩解。該藥的應(yīng)用為CP 抑制治療ITP 提供一個(gè)更大的平臺(tái)，但關(guān)于蘇替莫單抗長(zhǎng)期隨訪的研究較少，cITP 患者使用蘇替莫單抗的最佳劑量仍未確定，其長(zhǎng)期療效及安全性仍需進(jìn)一步研究。

3 酪氨酸激酶抑制劑

3.1 福坦替尼（Fostamatinib）福坦替尼是口服脾臟酪氨酸激酶（Syk）抑制劑，通過(guò)腸道堿性磷酸酶轉(zhuǎn)化為活性疏水代謝物R406，R406 是Syk 催化結(jié)構(gòu)域的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，具有許多下游作用，包括抑制肥大細(xì)胞中的FcεRI 信號(hào)傳導(dǎo)及FcγR 和B 細(xì)胞受體Syk 依賴性信號(hào)傳導(dǎo)，其通過(guò)FcγRIIA 阻斷免疫復(fù)合介導(dǎo)血小板活化，是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的最新ITP 藥物[26]。推薦初始劑量為100 mg，2 次/日；若4 周后PC 仍＜50×109/L，則可增加至150 mg，2 次/日；若12 周后PC 仍未上升到安全水平，則應(yīng)停藥。文獻(xiàn)[26]顯示，在接受福坦替尼治療的101 例患者中，總體反應(yīng)率為43%，其中穩(wěn)定反應(yīng)的患者占18%，而安慰劑組僅2%。Bussel 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，福坦替尼治療組血小板穩(wěn)定反應(yīng)率高于安慰劑組，43% cITP 患者治療12 周內(nèi)PC≥50×109/L，83%在8 周內(nèi)有反應(yīng)。Bussel 等[27]進(jìn)一步研究福坦替尼治療的安全性和有效性，結(jié)果顯示接受治療的患者中18%達(dá)到穩(wěn)定反應(yīng)，44%達(dá)到總體緩解（PC 為63×109/L），緩解持續(xù)時(shí)間中位數(shù)＞28 個(gè)月。在71 例TPO-RA 治療失敗的患者中，33.8%對(duì)福坦替尼有反應(yīng)。可見(jiàn)，Syk 在抗體形成中也起作用，因此抑制Syk 是ITP治療的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)，其最常見(jiàn)副作用為腹瀉、惡心、高血壓，但以輕中度為主，可通過(guò)自行緩解或藥物治療得到控制[27]，但其18%的低穩(wěn)定反應(yīng)率使其不太可能取代脾切除術(shù)、利妥昔單抗或TPO-RA 作為后續(xù)治療。

3.2 利扎魯替尼（Rilzabrutinib）利扎魯替尼是新型口服強(qiáng)效和選擇性酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，BTK 在B 細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞中表達(dá)，通過(guò)抑制Fcγ 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少血小板吞噬作用[28]。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增試驗(yàn)中，接受利扎魯替尼治療的cITP 患者起始劑量為200 mg/d，每4 周可根據(jù)療效可增加劑量，最大劑量800 mg/d，結(jié)果顯示在cITP 患者中的總有效率達(dá)33%，治療12 周后，超過(guò)一半的患者實(shí)現(xiàn)PC≥50×109/L，較治療前升高2 倍。其中19%的患者報(bào)告了不良反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、腹脹，強(qiáng)度為輕中度[29]，沒(méi)有出血及劑量限制毒性。此外，還發(fā)現(xiàn)患者接受治療的時(shí)間越長(zhǎng)，其反應(yīng)率越高，但由于該藥臨床數(shù)據(jù)較少，接受較長(zhǎng)時(shí)間治療的患者反應(yīng)率是否更高仍需進(jìn)一步研究，相信將來(lái)會(huì)使更多患者從中受益。

4 其他新型藥物

4.1 利妥昔單抗（Rituximab，RTX）RTX 屬于人鼠嵌合型的抗人CD20 單抗，能結(jié)合患者體內(nèi)的B 細(xì)胞，誘使Fc 受體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，清除血液中過(guò)量的B 細(xì)胞，防止血小板過(guò)度破壞[30]。在2000 年，RTX 已用于ITP 治療，在30% cITP 患者中，每周375 mg/m2，持續(xù)4 周或2 次固定1 000 mg 靜注，5 年緩解率較高[31]。接受低劑量（每周100 mg/m2，持續(xù)4 周）RTX 治療的cITP 患者總反應(yīng)率為63%，完全反應(yīng)率為44%，最早反應(yīng)時(shí)間為2 周，且發(fā)生初步反應(yīng)的患者中有28.8%持續(xù)緩解達(dá)3 年[32]。研究發(fā)現(xiàn)低劑量RTX 治療cITP 與標(biāo)準(zhǔn)劑量療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率（低劑量組：12%；標(biāo)準(zhǔn)劑量組：56%）明顯降低，無(wú)長(zhǎng)期感染表現(xiàn)，其初始總體反應(yīng)率為62%[33]。報(bào)告的不良反應(yīng)主要為感染，包括上呼吸道感染、肺炎、流感、局部感染、發(fā)熱和支氣管炎，多為輕中度[30]。這些發(fā)現(xiàn)表明，RTX 對(duì)ITP 患者相對(duì)安全，低劑量方案可能比標(biāo)準(zhǔn)劑量方案具有更好的安全性。美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）指南小組推薦，對(duì)于不愿意手術(shù)或長(zhǎng)期用藥的患者，建議使用RTX[34]。

4.2 PRTX-100 PRTX-100 是葡萄球菌蛋白A（SpA）的高度純化的制劑，在體外和免疫介導(dǎo)的炎癥動(dòng)物模型中具有免疫活性，與B 細(xì)胞和單核細(xì)胞結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫過(guò)程。臨床前數(shù)據(jù)表明，PRTX-100可能具有通過(guò)減少免疫介導(dǎo)的血小板破壞來(lái)治療ITP 的潛力。有研究發(fā)現(xiàn)PRTX-100 可有效地提高小鼠cITP 模型的PC，但其治療的機(jī)制尚不清楚，目前已證實(shí)的是PRTX-100 治療劑量遞增方面安全性可接受[35]。兩項(xiàng)劑量遞增試驗(yàn)顯示，PRTX-100在第1、8、15、22 天通過(guò)30 min 輸注（如果總劑量＞500 μg，則為60 min），采用標(biāo)準(zhǔn)的3+3 劑量遞增設(shè)計(jì)。起始劑量為1 μg/kg 或3 μg/kg，隨后的劑量增加最高為24 μg/kg。在第1、3、8、15、22、29、36、43、50、78 和106 天檢測(cè)PC。結(jié)果顯示3 μg/kg 劑量組在開(kāi)始治療后第3 天達(dá)到血小板反應(yīng)，PC 峰值為105×109/L，并在開(kāi)始治療后2～3 周內(nèi)保持升高。期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但也出現(xiàn)輕度輸液部位瘙癢性皮疹[36]。由于該藥的臨床數(shù)據(jù)較少，高劑量是否比低劑量在療效上更有優(yōu)勢(shì)還有待進(jìn)一步深入研究。

5 結(jié)語(yǔ)

目前用于治療cITP 的藥物都不是安全有效的，治療后的反應(yīng)、反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間、不耐受性和疾病過(guò)程是不可預(yù)知的。臨床醫(yī)師對(duì)治療方案的選擇及治療時(shí)間的把握仍不明確。近年來(lái)酪氨酸激酶抑制劑、FcRn 抑制劑及PRTX-100 等藥物在臨床上的療效確切，但對(duì)于新型藥物的使用包括劑量、安全性仍需進(jìn)一步研究。因此，選擇合適的被治療者、最優(yōu)的劑量及有效組合制訂個(gè)體化治療方案，使得療效最好、毒副作用最小，這些都值得進(jìn)一步探索。