卒中后抑郁的現代研究及針刺治療進展※

王玉琳 王宗興 劉同巖 趙 健 孫維伯 楊添淞

(1.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院針灸科，黑龍江 哈爾濱 150010；2.黑龍江中醫藥大學2020級碩士研究生，黑龍江 哈爾濱 150040；3.哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院，黑龍江 哈爾濱 150000；4.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院針灸科，黑龍江 哈爾濱 150040)

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是指卒中后出現的一系列以情緒低沉、自責自罪、興趣消失等抑郁癥狀及相應軀體癥狀為特征的綜合征，是卒中后常見的并發癥。有研究報告顯示，卒中后有超過30%的患者出現PSD，每年死亡人數增長率高達8.7%[1]。PSD不僅會對患者的生活質量和行為能力產生顯著影響，而且還會加重卒中后的認知功能障礙，推遲卒中后的痊愈進程，大大增加患者的致殘率、死亡率與復發率[2-3]。目前，西醫對于PSD的治療主要以口服抗抑郁藥為主，雖然這些藥物能有效緩解PSD癥狀，但多數藥物需要長期服用，且容易出現不良反應，導致患者難以堅持治療[4]。近年來，隨著中醫藥事業的發展，針刺作為一種經濟、安全、有效的“綠色療法”，在治療PSD上已獲得了肯定療效，得到臨床的廣泛應用和認可[5-6]。現將PSD的現代病因病機研究及針刺治療進展綜述如下，以期為臨床和科研提供參考。

1 現代醫學對PSD的研究

1.1 發病原因 PSD最早由Kraepelin在1921年提出，認為其屬于卒中后精神障礙問題，直到20世紀80年代才被正式命名為PSD。PSD是卒中后最常見的并發癥，有超過30%卒中患者可發生PSD，且PSD終生發病率基本相同。到目前為止，關于PSD發病原因眾說紛紜，但大多數學者認為其主要與一般因素、病變位置、疾病相關因素、遺傳因素、社會心理因素有關。

1.1.1 一般因素 臨床研究中，影響PSD發病的一般因素主要涉及年齡、性別及人種。在性別方面，多項研究發現不同性別患者PSD的發病率不同，相較于男性，女性的患病率更高[7-9]，這與李世明等[10]對中國PSD患病率的Meta分析結果高度一致,這一結果可能與女性激素水平及心理抗壓能力相關，也可能與男性所承擔的社會責任、經濟壓力、家庭角色等有關。在年齡方面，國外Karaahmet OZ等[11]通過對93例卒中后患者研究發現，年輕人比老年人患PSD的風險更高。在人種方面，Dong L等[12]認為非西班牙裔白人患病率明顯低于墨西哥裔美國人。而FeiK等[13]回歸分析發現相比于其他種族，拉丁裔更容易誘發PSD。

1.1.2 病變位置 PSD與卒中損傷位置的關系仍存有爭議，并沒有一致的結論，但多數學者認為病灶在大腦左半球與PSD的發生有直接或間接聯系[14-16]，這可能主要與左半球為優勢語言半球有關。但Wei N等[17]通過病灶部位關聯性研究的系統性評價認為，PSD與左側大腦病變無明顯聯系，而右半球病變與亞急性PSD的發生密切相關。Zhang T等[18]通過對比正常人、卒中患者和PSD患者發現，PSD患者的額葉、顳葉區的神經復雜性有明顯下降，這說明PSD的發生可能與額葉、顳葉有關。李雪斌等[19]通過對185例PSD患者研究發現，卒中病灶離額極越近，PSD癥狀越重，這也與Tang W K等[20]的研究結果高度一致。同時基底節與PSD的關系也不容忽視，Jiang X G等[21]通過對392名老年卒中患者研究發現，病灶在左側基底節區發生PSD的可能性更大。Wu R H等[22]研究認為，在前額葉和基底神經節等區域的梗死，會導致該區域內所涉及的情緒相關神經遞質的關鍵回路和通路遭到嚴重破壞，從而導致抑郁障礙的發生。總之，卒中位置與PSD發生的具體關聯尚未確定，未來可能還需要更多的臨床研究。

1.1.3 疾病相關因素 陳捷等[23]研究認為，冠心病、高血壓與PSD的發生密切相關，可能是PSD發生的高危因素。陳英等[24]采用Logistic回歸分析同樣發現，高血壓是導致PSD的相關獨立危險因素。這可能與高血壓和抑郁有共同起病因素或通路有關[25]。Altieri M等[26]等通過回顧分析發現，糖尿病是PSD致病因素之一，這與糖尿病患者血液高糖狀態下受損神經再生緩慢有關，與Hamed S A等[27]的研究觀點一致。楊國濤等[28]通過對比PSD患者與卒中患者的血尿酸水平發現，卒中患者的血尿酸水平明顯高于PSD患者，并認為血尿酸與PSD發生密不可分。此外，林白浪等[29]研究顯示，既往是否曾患抑郁癥也是影響PSD發生的因素之一，復發卒中或多病灶比首次卒中或單一病灶PSD的發生率更高。隨著現代生活水平的提高，相關基礎疾病的發病率不斷攀升，而高血壓、糖尿病等均是導致PSD產生的重要危險因素，應該引起關注和警惕。

1.1.4 遺傳因素 研究表明，PSD同抑郁癥一樣，與遺傳關系密切，相關基因變異、缺失或重復可導致相關基因表達產物的失效、含量異常，從而影響相關神經遞質機制、炎癥細胞因子機制等間接導致卒中后抑郁[30]。5-羥色胺(5-HT)分泌的相對或絕對不足是導致抑郁發生的重要原因，5-HT受體1A(HTR1A)是G蛋白耦聯受體，主要負責5-HT的神經調節，其活化可降低影響區域中的5-HT水平，而其染色體基因中的rs6295單核苷酸多態性(SNP)可影響HTR1A，調控其轉錄來調控5-HT1A受體的表達[31]。也有研究表明，腦源性神經營養因子(BDNF)的增多和衰減與精神活動的興奮或抑郁有關，而BDNF基因Val66Met單核苷酸多態性可對BDNF的分泌產生影響，進而與抑郁癥的發生也有密切關系[32]。因此，遺傳基因與PSD發生息息相關，可以將基因檢查作為PSD預防檢查之一。

1.1.5 社會心理因素 近年來，人們對PSD的社會學因素的關注逐漸增多，在學歷和收入方面，低收入家庭和低學歷家庭PSD發生率更高，這可能與低收入和低學歷患者社會關注度低更易產生恐懼感有關[33]。卒中患者在卒中后面臨日常生活能力下降、神經功能障礙和家庭社會負擔增大等諸多問題，可使患者產生巨大的心理壓力和過度反應，這些壓力和反應改變了患者的認知觀念，而使其產生失望和悲觀的心理問題。余政等[34]研究發現，PSD的產生與患者消極對待生活、缺乏主觀上社會支持、性格內向所導致社會關注度低等密不可分，認為廣泛的人際交往和和諧的家庭氛圍可以大大降低PSD的發生。相關研究也發現，良好的卒中后家庭護理干預能有效預防PSD發生，并且提高患者生活質量，證明了社會支持是PSD保護因素[35-36]。

1.2 發病機制 PSD的發病機制更為復雜，是多因素、多機制相互作用的結果，目前尚未完全研究透徹，主要有社會心理應激機制和神經生物學機制兩種學說。社會心理應激機制認為患者卒中后社會地位、家庭環境、身體功能均發生巨大變化而造成一定的心理障礙，并且若在卒中后沒有得到及時心理疏導、家庭與社會關注，繼而可引發PSD，屬于外源性發病機制。而神經生物學機制則屬于內源性原發機制，其主要包括神經遞質失衡、神經內分泌障礙、炎癥因子、神經營養因子含量異常等，現主要對神經生物學機制進行論述。

1.2.1 神經遞質機制 單胺類神經遞質功能紊亂是目前學界普遍認同的機制，主要包括5-HT和去甲腎上腺素(NE)。研究表明，5-HT和NE主要通過紋狀體-皮質環路由腦干向大腦皮質傳輸，而卒中后相關區域出血、缺氧或缺血均會導致神經通路損害，導致遞質神經元傳導或分泌異常，從而無法滿足情緒傳導的最低要求，導致抑郁癥狀[37]。而谷氨酸興奮性毒害是近年來才被逐漸認識的一種與PSD有關的病理機制，有研究發現血清中谷氨酸水平與PSD的嚴重程度成正比[38]。谷氨酸作為一種氨基酸神經遞質，其對神經的成長、修復和信息傳遞都有重要作用，卒中發生后引起相關神經元或膠質細胞死亡，離子通透性提高，外周離子濃度增高，神經元活化，可促使血清中的谷氨酸大量升高，無法及時利用，谷氨酸的異常大量堆積對機體產生毒性損害，導致抑郁發生[39]。

1.2.2 神經內分泌機制 PSD的神經內分泌機制主要由下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸兩部分組成。卒中后人體在應激狀態下可激活HPA軸，而HPA軸與代謝系統緊密聯系，可以抑制糖皮質激素(GCs)釋放和促腎上腺皮質激素(ACTH)，其中ACTH還會進一步誘導GCs釋放，而GCs在機體代謝、情緒調控和免疫穩定方面有重大作用[40]。過多的GCs對神經系統產生慢性損害，阻止受損神經元的再生[41]，并且可以降低BDNF的表達，造成神經營養系統功能紊亂，延緩海馬神經干細胞生長，致使海馬萎縮，抑郁癥狀出現[42]。HPA軸還可與炎癥細胞因子相互作用，共同參與抑郁行為的調節[43]。多項研究顯示，卒中后急性期HPT軸明顯的抑制[44]，導致血清游離甲狀腺素(FT4)水平升高，血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及促甲狀腺素(TSH)水平下降，這樣可以減少腦細胞的代謝，加快腦損傷的修復，但又會降低其他組織器官的生理功能，從而誘發抑郁癥的發生，可見卒中損傷越重，HPT軸抑制時間越久，發生PSD的概率就越大[45]。

1.2.3 炎癥因子機制 目前對于PSD相關炎癥因子關注較多的是腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)、IL-2、IL-6等。卒中后腦內急劇發生炎性反應，產生大量炎癥細胞因子，而這些細胞因子又可以刺激神經中樞系統，從兩方面導致抑郁的發生。一方面炎癥因子激活上調了吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)的基因表達，促使IDO消耗色氨酸增多，5-HT合成減少，導致額葉皮質和基底節5-HT降低，從而促進了抑郁的發生，同時IDO的活化也會誘導前額皮質和海馬中BDNF的表達下調，進而產生相應的精神癥狀[46]。另一方面炎癥因子可以通過激活HPA軸，使其活化，促使腎上腺分泌皮質醇，并影響糖皮質激素介導的免疫調節，導致抑郁的發生[47]。

1.2.4 神經營養因子機制 BDNF是腦組織所必需的一種蛋白質分子，在基底節區、大腦皮質、海馬齒狀回等部位分布較為集中，其對神經元再生必不可缺。眾多研究結果發現，BDNF可以通過改變突觸的可塑性來促進損傷后神經元修復，避免神經元凋亡，尤其對海馬等組織有重要的保護和營養作用[48]。與5-HT導致PSD的機制大致相同，卒中后BDNF相關組織及通路被破壞，BDNF釋放量減少，導致海馬營養不足，突觸可塑性下降，最終導致抑郁[49]。

1.2.5 其他機制 PSD與氧化應激和線粒體關系也很密切。氧化應激產生主要源于氧自由基和活性氧，活性氧和氧自由基氧化性極強，能夠對人體正常細胞膜表面脂質層產生破壞，延緩卒中后受損腦神經的恢復，卒中后炎性反應可生成大量活性氧，活性氧生成又可促進炎性反應的發生，形成惡性循環，導致抑郁發生[50]。在正常生理條件下，有效的抗氧化系統離不開線粒體的作用，有研究發現線粒體可以降低氧化磷酸化的效率來控制活性氧的生成，并減少機體炎性反應的發生，也有學者認為線粒體是通過控制神經遞質傳遞所需的ATP來間接影響情緒，因此線粒體可能在抑郁癥的發病過程中起重要作用[51-52]。目前抑郁癥研究重點已從頭腦轉移到腸道，另有研究發現抑郁癥狀的發生可能與腸道微生物群有關，卒中后腸道微生物群改變導致炎癥的發生和免疫系統的改變，可間接導致神經疾病的發生，但具體機制尚未完全闡明[53]，腸道菌群對PSD的影響有待進一步深入研究。

2 針刺治療PSD

采用針刺治療PSD的研究報道較多，主要包括常規針刺、頭針、電針、眼針、撳針、耳針等。

2.1 常規針刺 朱敬濱等[54]采用調神解郁針法聯合調神解郁方治療PSD 48例，并與西醫常規治療48例對照觀察。調神解郁針法取穴百會、太陽、印堂、神庭、本神、內關、神門、太沖及風池，百會透刺太陽，印堂捏起皮膚向下平刺，神庭、本神向后平刺，內關、神門、太沖、風池直刺。結果：治療組總有效率93.75%，對照組總有效率77.08%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后中醫癥狀積分、漢密爾頓抑郁量表評分(HAMD)、心理彈性量表(CD-RISC)評分、匹茲堡睡眠質量指數評分(PSQI)及卒中專用生活質量量表(SS-QOL)評分改善均優于對照組(P<0.05)。周智恩等[55]采用安神解郁湯聯合針刺百會穴治療PSD 140例，并與常規西醫治療85例對照觀察。取穴百會，采用舒張進針法，以15～30°角快速針刺至帽狀腱膜下，用平補平瀉手法。結果：治療組抗抑郁療效總有效率92.14%,神經功能療效總有效率93.57%，對照組分別為80.00%、49.41%,治療組抗抑郁療效及神經功能療效均優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后HAMD評分、日常生活活動能力量表(ADL)評分及美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分改善均優于對照組(P<0.05)。陳玲等[56]采用針藥并舉治療PSD 50例，并與采用西醫常規治療50例對照觀察。針刺取穴百會、水溝、后溪、神門、內關、三陰交、勞宮、合谷及太沖，得氣后，施平補平瀉手法。結果：治療組總有效率86%，對照組總有效率66%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后HAMD評分、抑郁自評量表(SDS)評分、NIHSS評分及ADL評分改善均優于對照組(P<0.05)。顏昌昌等[57]采用針灸聯合鹽酸文拉法辛緩釋片治療PSD 50例，并與單純采用鹽酸文拉法辛緩釋片治療50例對照觀察。針刺主穴取額中線、百會、四神聰，配穴肺俞、心俞、肝俞、脾俞、腎俞，額中線從上至下平刺，百會向后平刺，四神聰向百會方向平刺，其余配穴直刺，施提插捻轉平補平瀉手法。結果：治療組總有效率92.0%，對照組總有效率76.0%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后HAMD評分、NIHSS評分、巴氏指數(BI)評分改善均優于對照組(P<0.05)。馬素蘭等[58]采用針刺配合口服逍遙丸治療PSD 50例，并與采用鹽酸氟西汀膠囊治療50例對照觀察。針刺取穴百會、四神聰、內關、三陰交、合谷、太沖，均常規進行針刺,行平補平瀉手法。結果：治療組治療后HAMD評分低于對照組(P<0.05),血清BDNF及神經生長因子(NGF)水平均高于對照組(P<0.05)。

2.2 頭針 孫遠征等[59]采用于氏頭穴叢刺法治療PSD 30例，并與采用鹽酸氟西汀膠囊治療30例對照觀察。針刺方法：神庭透囪會,曲差和本神向上透刺，得氣后行提插捻轉3～5 min,200～300轉/min,留針6～9 h。結果：治療組總有效率93.3%，對照組總有效率76.7%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后HAMD評分、改良愛丁堡-斯堪的那維亞神經功能缺損評分量表(MESSS)評分及BI評分改善均優于對照組(P<0.05)。楊沈秋等[60]采用頭針配合路優泰治療PSD 20例，并分別與單純頭針治療20例、單純路優泰治療20例對照觀察。頭針取額前區及額區，并配合膻中、勞宮、大陵、安眠、太沖治療。結果：聯合組愈顯率85.0%，頭針組愈顯率60.0%,西藥組愈顯率60.0%,聯合組愈顯率優于頭針組和西藥組(P<0.05)，且聯合組治療后HAMD評分、簡明精神狀態檢查表(MMSE)評分及BI評分改善均優于頭針組和西藥組(P<0.05)。隨著科學技術的進步和醫療理念的更新，不少研究者在傳統頭針基礎上不斷創新[61]。張紹華等[62]采用互動式頭針治療PSD 200例，并與常規頭針治療200例對照觀察。頭針取穴頂中線、頂顳前斜線中2/5、頂顳前斜線下2/5、頂顳后斜線中2/5、頂顳后斜線下2/5,均取患側，針身與頭皮成15°左右夾角進針，然后快速連續行捻轉手法，捻針速度100次/min，每次2～3 min，留針期間同時進行認知訓練，主要包括反應行為訓練、空間操作能力訓練、平面識別能力訓練、圖形記憶力訓練、邏輯思維能力訓練、計算力訓練、眼動訓練、搜索能力訓練及注意力訓練。結果：治療組治療后蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分、MMSE評分、改良BI評分、HAMD評分、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分及PSQI評分改善均優于對照組(P<0.05)，血清BDNF及NGF水平均高于對照組(P<0.05)，這充分證明互動式頭針可以明顯解決腦卒中患者抑郁情況,改善患者生活自理能力,促進腦神經功能恢復,較常規頭針治療有一定的優勢。

2.3 電針 趙娜等[63]采用解郁1號方聯合頭電針治療PSD 66例，并與采用鹽酸氟西汀膠囊治療55例對照觀察。頭電針取穴神庭與印堂、腦戶與強間、懸顱與懸厘(患側)、頭臨泣與陽白(患側)、率谷與曲鬢(患側)，得氣后連接電子針療儀，選擇連續波，強度以可忍受為度。結果：治療組總有效率93.85%,對照組總有效率79.25%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后蒙哥馬利抑郁評定量表(MADRS)評分、中國卒中量表(CSS)評分及BI評分改善均優于對照組(P<0.05)。董建萍等[64]采用頭部電針透穴刺法治療PSD 50例，并分別與普通針刺治療50例、西醫治療50例對照觀察。頭部電針透穴刺法取神庭透印堂、腦戶透強間、懸顱透懸厘、頭臨泣透陽白、率谷透曲鬢，呈30°角斜刺進入頭皮下,以200轉/min捻轉1 min，然后連接電針治療儀，強度以患者忍受為宜,每次通電30 min,留針1 h。結果：電針透刺組總有效率86.0%,普通針刺組58.0%，西藥組64.0%，電針透刺組療效優于普通針刺組及西藥組(P<0.05)，且電針透刺組治療后HAMD評分、SDS評分及血漿5羥基吲哚乙酸(5-HIAA)改善均優于普通針刺組及西藥組(P<0.05)。

2.4 眼針 王小溪等[65]采用眼針聯合解郁丸治療PSD 30例，并與單純采用解郁丸治療30例對照觀察。眼針辨證取穴：肝氣郁結型取肝區、中焦區，氣郁化火型取肝區、上焦區、下焦區，痰氣郁結型取肝區、脾區、上焦區，心神失養型取心區、脾區、中焦區，心脾兩虛型取心區、脾區、膽區，心腎陰虛型取心區、腎區、下焦區，雙側對稱取穴，采用眶外平刺法，留針至肌肉層不行手法，每次留針15 min。結果：治療組總有效率93.33%，對照組總有效率73.33%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后NIHSS評分、HAMD評分及SDS評分改善均優于對照組(P<0.05)。

2.5 撳針 黃彬[66]采用撳針聯合鹽酸氟西汀膠囊治療PSD 53例，并與單純采用鹽酸氟西汀膠囊治療53例對照觀察。撳針取穴百會、四神聰、神庭、內關、神門、三陰交，采用無菌撳針埋在相應穴位上并按壓粘貼牢固，每2～3 h按壓1次，每次5 min，隔日更換。結果：治療組總有效率92.45%,對照組總有效率77.36%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后HAMD評分及BI評分改善均優于對照組(P<0.05)。王永亮等[67]在西醫常規治療的基礎上采用撳針結合于氏叢刺治療PSD 29例，并分別與采用常規針刺治療28例、單純西醫常規治療PSD 29例對照觀察。撳針取穴心俞、肝俞、腎俞、太陽、印堂、神庭，將撳針貼于相應穴位并按揉,出現痛、脹、酸的針感為宜,每穴按揉1 min,每日按揉4～5次,每次間隔3 h，每日更換1次。結果：聯合組總有效率89.66%，常規針刺組總有效率78.57%，西醫對照組總有效率65.52%,聯合組療效優于常規針刺組及西醫對照組(P<0.05)，且治療組治療后HAMD評分及MESSS評分均低于常規針刺組及西醫對照組(P<0.05)，血清5-HT水平均高于對照組(P<0.05)。

2.6 耳針 劉銘等[68]采用耳針聯合逍遙散治療PSD 34例，并與采用鹽酸帕羅西汀片治療34例對照觀察。耳針取耳穴肝、脾、心，采用一次性滅菌清鈴撳針直刺入耳穴，壓緊粘牢,每日輕按3～5次,每穴每次按壓60 s,雙耳交替取穴，3日更換1次。結果：治療組總有效率94.12%，對照組總有效率79.41%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后HAMD評分、CSS評分及ADL評分改善均優于對照組(P<0.05)。

2.7 其他 吳加利等[69]采用“靳三針”調神針法治療PSD睡眠障礙60例，并與西醫常規治療59例對照觀察。“靳三針”調神針法取四神針、定神針、智三針、手智針、足智針為主穴，配合四關、申脈和照海，所有穴位均緩慢捻轉進針，施針者全神貫注，“用意在針”“用意在神”，要求患者注意力也集中在進針部位上，增強針感，做到醫師和患者“兩神合一”。結果：治療組總有效率96.67%，對照組總有效率88.14%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后睡眠質量評分及神經功能缺損評分改善均優于對照組(P<0.05)。

3 小結與討論

針刺療法作為中醫學的重要組成部分，在卒中及卒中后康復治療方面有著獨特療效，盡管針刺治療PSD的內在機制尚未完全知曉，但與單純使用西醫治療相比，針刺具有簡便、有效、低廉、副作用小等優勢，不僅能解決患者嚴重的抑郁情況，并且能夠增強患者日常生活能力，在加速患者受損神經恢復方面具有獨特的優勢。盡管針刺治療PSD具有廣闊的發展前景和臨床價值，但從目前臨床研究情況來看，仍存在一定的局限性：①PSD診斷和療效評定缺少統一的量化標準，并未采用國內外最新評價標準；②試驗設計缺乏嚴格性，首先各研究中所選取樣本量較少，其次各臨床試驗并沒有完全尊從隨機雙盲對照研究，其產生的研究結果很難有客觀確切的說服力；③目前針刺治療PSD的觀察時間主要為4 周到6個月，中、長期觀察標準缺失，沒有建立遠期隨訪制度。在今后的研究中，我們應該多展開多中心、大樣本，并統一以最新評價指標的研究，并按需延長觀察時間，逐步形成比較全面系統的研究方案，以期更好地服務于臨床。另外，還要與現代醫學有關PSD發病原因和發病機制的最新研究進展相結合，更進一步深入研究針刺治療PSD的作用機制。