安羅替尼口服與多西他賽化療和調(diào)強放療在一線治療失敗廣泛期小細胞肺癌治療中的聯(lián)合應用

武春秋，張允清

蚌埠醫(yī)學院附屬阜陽醫(yī)院（阜陽市人民醫(yī)院）放療科，安徽阜陽 236000

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌的15%～17%［1］。與非小細胞肺癌（NSCLC）相比，小細胞肺癌具有增殖快、侵襲力強、轉(zhuǎn)移早等生物學特性，約2/3的患者初診時已發(fā)生腦、骨、肝、腎上腺等遠處臟器轉(zhuǎn)移。小細胞肺癌對依托泊苷聯(lián)合鉑類一線標準方案化療敏感，治療后病情緩解率較高，但幾乎所有患者均在1年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移［2］。根據(jù)美國退伍軍人肺癌協(xié)會臨床分期標準，小細胞肺癌可分為局限期小細胞肺癌和廣泛期小細胞肺癌，前者是指腫瘤病灶局限于一側(cè)胸腔，并且可以納入一個放射治療野內(nèi)；后者是指腫瘤病灶超過一側(cè)胸腔，包括胸腔積液、心包積液、血行轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移等。二線藥物治療有效率雖明顯低于一線治療，但仍可緩解小細胞肺癌患者的臨床癥狀并延長生存期。目前常用于二線藥物治療的化療藥物有伊立替康、拓撲替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱等，有效率為10%～14%［3-5］，目前尚無標準的廣泛期小細胞肺癌的二線治療方案。有必要探索出適合廣泛期小細胞肺癌的二線治療新方案。安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成和細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤效應［6］，且不良反應較少。2019年安羅替尼已被中國臨床腫瘤學會（CSCO）推薦為廣泛期小細胞肺癌的三線治療藥物。文獻［1］報道，安羅替尼單藥用于廣泛期小細胞肺癌的治療有效率約70%，但客觀緩解率尚不足5%。多西他賽是細胞周期（M期）特異性藥物，通過促進微管蛋白聚合及抑制解聚作用，破壞腫瘤細胞的有絲分裂，發(fā)揮抗腫瘤作用。多西他賽在腫瘤細胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，且藥物滯留時間長，抗腫瘤活性比紫杉醇強2倍［7］。有學者［8］在NSCLC二線治療中探索性應用安羅替尼聯(lián)合多西他賽，臨床療效較好，安全性較高。安羅替尼聯(lián)合放化療二線治療廣泛期小細胞肺癌的效果如何？目前相關臨床研究較少。本研究用安羅替尼口服與多西他賽化療和調(diào)強放療聯(lián)合治療了30例廣泛期小細胞肺癌患者，臨床療效較好。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年1月在我院收治的一線治療失敗的廣泛期小細胞肺癌患者30例，其中男18例、女12例，年齡62（48～77）歲；有吸煙史19例，無吸煙史11例；體力狀況（PS）評分為0分23例，1分7例；復發(fā)時間＞90天22例，＜90天8例；有腦轉(zhuǎn)移10例、無腦轉(zhuǎn)移20例，有肝轉(zhuǎn)移8例、無肝轉(zhuǎn)移22例，有骨轉(zhuǎn)移6例、無骨轉(zhuǎn)移24例。納入標準：①經(jīng)病理證實的小細胞肺癌；②符合美國退伍軍人分期標準為廣泛期；③經(jīng)一線依托泊苷聯(lián)合鉑類方案化療后進展或復發(fā)且經(jīng)影像學檢查評估病情進展；④預計生存時間＞3個月；⑤PS評分0～1分；⑥按RECISTI1.1標準，至少有一個可測量病灶；⑦年齡超過18周歲；⑧無放化療禁忌，對本研究知情同意，自愿參加，且簽署知情同意書；排除標準：①非小細胞肺癌患者或合并其他惡性腫瘤患者；②伴有嚴重心、肝、肺、腎等功能障礙者；③難治性高血壓或經(jīng)藥物無法控制的高血壓患者；④凝血功能障礙或出血或出血風險高的患者；⑤治療依從性差者；⑥存在吞咽困難、消化吸收功能障礙的患者；⑦研究人員認為不適宜納入其他條件的患者。

1.2 安羅替尼口服與多西他賽化療、調(diào)強放療方法 30例患者均安羅替尼與多西他賽治療，治療第1天口服安羅替尼12 mg+靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，治療第2～14天口服安羅替尼12 mg/d，21天為1個用藥周期。患者采用同步放化療，采用瑞典醫(yī)科達公司生產(chǎn)的Synergy直線加速器，選用6MV-X射線進行調(diào)強放射治療（IMRT）。靶區(qū)勾畫參考RTOG規(guī)范，GTV為影像學肉眼可見腫瘤范圍。姑息性放射治療劑量：肺原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)95% PGTV 50～60 Gy/25～30 f；腦轉(zhuǎn)移者采用全腦放療（WBRT），總劑量 30 Gy/10 f；骨轉(zhuǎn)移者 95%PGTV 30 Gy/10 f。多西他賽用藥前當天給予地塞米松注射液5 mg + 生理鹽水100 mL靜脈滴注，預防過敏；并予心電監(jiān)護2 h。治療過程中發(fā)生3、4級不良反應事件時，延遲用藥1周，至患者恢復正常繼續(xù)用藥。治療期間患者出現(xiàn)無法耐受的不良反應時，則停止該方案治療。

1.3 觀察指標及方法 ①療效評價：完成2個用藥周期后，根據(jù)WHO實體瘤療效評價標準（RECIST1.1）進行療效評價。完全緩解（complete remission，CR）：靶病灶完全消失，血漿腫瘤標志物檢測正常，且維持＞4周；部分緩解（partial remission，PR）：腫瘤體積縮小≥30%，且維持＞4周；病灶穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤體積減少＜30%或增大＜20%；病灶進展（progressive disease，PD）：腫瘤體積增大≥20%，或出現(xiàn)一個或多個病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR + PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR + PR + SD）/總例數(shù)×100%。并繼續(xù)定期隨訪后續(xù)治療情況及不良反應。全部患者采用住院治療、門診復查或電話等方式隨訪。隨訪截止日期為2022年9月1日。隨訪并總生存期（overall survival，OS）為從二線治療開始至無論任何原因致患者死亡或末次隨訪時間；無進展生存期（progression-free-survival，PFS）為從口服安羅替尼二線治療開始至腫瘤進展或因任何原因引起患者死亡的時間。本研究均采用患者接受二線治療過程中最佳的療效評估結(jié)果進行分析。②不良反應：按照美國國立癌癥研究所推薦的標準（NCI- CTCAE）5.0版和RTOG分級規(guī)范評估患者治療過程中的不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料用例（%）表示，采用Kaplan-Meier法對患者進行生存分析；Log-rank法、Cox回歸模型分析廣泛期小細胞肺癌患者預后的影響因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2個用藥周期后30例患者中CR3例、PR14例、SD 8例、PD 5例（16.7%），總ORR為56.6%、DCR為83.3%。

至隨訪結(jié)束，30例患者中存活11例、死亡19例。30例患者生存時間5～19個月，中位PFS為6.7（95%CI：5.655～7.745）個月，中位 OS為 11.5（95%CI：9.123～13.811）個月。10例腦轉(zhuǎn)移行全腦放療（WBRT）患者的中位 PFS為 4.3（95%CI：2.718～5.885）個 月 ，中 位 OS 為 7.8（95%CI：6.002～9.598）個月。

30例患者治療過程中2例患者出現(xiàn)3級不良反應（藥物性皮疹、外周血白細胞淋巴細胞中性粒細胞減少），其余均為1～2級不良反應（乏力、厭食、胃腸道反應、皮疹、高血壓、口腔黏膜炎、肝功能異常、蛋白尿、放射性肺炎）。

單因素分析結(jié)果顯示，PS評分、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、復發(fā)時間和一線療效與廣泛期小細胞肺癌患者的 PFS 有 關（χ2分 別 為 19.163、21.527、4.165、5.969、6.820；P均＜0.05）。PS評分、腦轉(zhuǎn)移、一線療效與廣泛期小細胞肺癌患者的OS相關（χ2分別為19.473、14.387、6.250；P均＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移是廣泛期小細胞肺癌患者PFS的獨立影響因素（HR=0.057，95% CI：0.004～0.749；P＜0.05）。

3 討論

小細胞肺癌是一種難治性惡性腫瘤，生長速度快、侵襲性強、易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，患者多為廣泛期，預后很差［9］。雖然一線含鉑化療方案的初始反應率較高，但易產(chǎn)生耐藥性而出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，臨床上幾乎所有的SCLC患者后續(xù)都會接受新化療藥物、靶向藥物或聯(lián)合放射治療的二線治療。但通常面臨以下問題： 化療的毒性較大，經(jīng)一線多周期化療后患者往往體能狀況較差，即使二線再化療亦不能延長患者的存活時間和改善生活質(zhì)量等，故探索高效低毒的二線治療新方案至關重要。

血管生成被證明是腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要基礎，不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣，更是腫瘤細胞進入系統(tǒng)循環(huán)和轉(zhuǎn)移的通路［10］。當實體腫瘤直徑＞1.3 mm時需誘導血管新生以獲取血供，否則將會因缺血、缺氧而壞死。腫瘤細胞在化療過程中容易產(chǎn)生耐藥，而內(nèi)皮細胞由于其基因的穩(wěn)定性很少產(chǎn)生耐藥［11］，針對腫瘤血管內(nèi)皮細胞的抗血管生成治療是一種重要的手段。在所有已知的血管生成因子中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最具特征的腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移和生長調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)血管生成過程時內(nèi)皮細胞的遷移和增殖、新生血管的存活、毛細血管的形成和通透性等。SCLC增殖迅速，需要大量新生血管來提供營養(yǎng)，幾乎80%的SCLC組織中均有VEGF的表達［12］，與其異常血管生成相關。VEGF通過激活RTK、VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3發(fā)揮其生物學作用。在這些受體中，VEGFR2通過抑制VEGF/VEGFR信號通路在調(diào)節(jié)血管生成中起主要作用，是一種酪氨酸激酶受體，主要表達于內(nèi)皮細胞。VEGF 特異性結(jié)合 VEGFR2，VEGFR2 被激活，誘導一系列信號轉(zhuǎn)導反應，促進腫瘤細胞生長、增殖和遷移［13］。VEGFR2 表達增加在 腫 瘤 新 生 血 管形 成 中 起 著 至 關 重 要 的 作用［14］。VEGFR2 過表達不僅可以促進血管生成，而且還能促進細胞有絲分裂［15］，因此，通過抑制VEGFR2來阻斷腫瘤血管生成已被確定為治療癌癥的一種治療策略。然而，由于VEGFR2酪氨酸激酶小分子抑制劑的選擇性較低，大多數(shù)小分子抑制劑都表現(xiàn)出了意想不到的不良反應和有限的抗癌效果［16］。

安羅替尼是一種新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點包括血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）、血小板源性生長因子體（PDGFR-β）、纖維母細胞生長因子受體（FGFR）、干細胞因子受體（c-Kit）等［17］。XIE 等［18］對安羅替尼在臨床前模型中的藥理特性的研究結(jié)果表明，與其他酪氨酸激酶相比，安羅替尼占據(jù)了VEGFR2酪氨酸激酶的ATP結(jié)合袋，對VEGFR2具有較高的選擇性和抑制能力，抑制了VEGF誘導的信號傳導和細胞增殖，安羅替尼通過對VEGFR2的強特異性抑制，具有抗血管生成和廣譜抗腫瘤活性作用。吳計松等［19］研究顯示，安羅替尼聯(lián)合紫杉醇抑制VEGFR2的表達，進而提高食管癌細胞對紫杉醇敏感性。

多西他賽又名多烯紫杉醇，是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物，可通過加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂達到抑制腫瘤細胞的增殖和分化。多西他賽細胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3 倍，在細胞內(nèi)滯留時間更長，因此比紫杉醇具有更強的抗腫瘤活性。研究［20］發(fā)現(xiàn)，放射治療破壞腫瘤細胞和腫瘤血管內(nèi)皮細胞DNA使其死亡，能夠促進殘余腫瘤細胞分泌VEGF，導致血管新生。另外安羅替尼通過抑制腫瘤血管生成及促進血管正常化的作用，可使化療藥物更好的進入瘤體內(nèi)而提高療效，并可改善腫瘤乏氧從而增強放療的敏感性，故安羅替尼聯(lián)合放化療理論上具有相互協(xié)同作用。

邢鐠元等［21］研究結(jié)果顯示，拓撲替康治療非小細胞肺癌后患者ORR達7.7%，DCR達46.2%，患者中位PFS為3個月。張潔等［22］研究發(fā)現(xiàn)，伊立替康治療非小細胞肺癌后患者中位PFS為3.8個月，中位OS為8.1個月，ORR為16.82%，DCR為55.14%。李旭等［23］研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥化療對鱗癌的化療效果較好，但對于SCLC的治療效果不如鱗癌。以上研究說明，二線治療單純使用化學藥物對小細胞肺癌患者的臨床效果一般，且聯(lián)合用藥的不良反應較多，患者耐受性差。本研究共納入了安羅替尼聯(lián)合多西他賽放化療二線治療ES-SCLC患者30例，治療總ORR為56.7%（17 /30），DCR為83.3%（25 /30），中位PFS為6.7個月，中位OS為11.5個月。不良反應方面，2例患者因治療過程中出現(xiàn)3級藥物性皮疹而中止口服安羅替尼治療，1例患者伴有3級外周血三系減少癥而暫停用藥。其余常見不良反應主要是白細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、乏力、厭食、高血壓、手足綜合征、放射性肺炎、放射性食管炎等，均為1～2級，且予以對癥處理后癥狀改善。

易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移是小細胞肺癌的重要特征，2年內(nèi)腦轉(zhuǎn)移的累計發(fā)生率超過50%［23］，SCLC患者一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，預后極差，自然平均生存時間僅1～2個月。本研究中生存分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移是PFS的獨立不良預后因素，10例腦轉(zhuǎn)移患者進行了全腦放療（WBRT），中位PFS為4.3個月，中位OS為7.8個月。安羅替尼聯(lián)合WBRT治療能顯著延長腦轉(zhuǎn)移患者的生存時間，可能的原因為由于血腦屏障的存在，大分子化療藥物對腦轉(zhuǎn)移病灶的療效較差，WBRT可開放血腦屏障，增強了化療藥物的通透性。肺癌腦轉(zhuǎn)移灶中VEGF呈高表達，與患者的預后不良有關，抑制 VEGF/VEGFR信號通路可產(chǎn)生顯著的抗腫瘤效應［24］。安羅替尼為小分子強特異性VEGFR2靶向藥物，能更好地透過血腦屏障發(fā)揮抗腫瘤作用。且給予WBRT可讓腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)癥狀得到迅速緩解，保證了患者有更多的機會能夠接受有效的、相對足量的全身治療，實現(xiàn)顱內(nèi)外控制的整體獲益。因此藥物聯(lián)合WBRT具有一定的理論基礎。

綜上所述，安羅替尼口服與多西他賽化療和調(diào)強放療在一線治療失敗的ES-SCLC治療中的聯(lián)合應用效果較好，患者的不良反應輕、耐受性較好。但由于本研究納入樣本量較少，未嚴格設置對照實驗，且隨訪時間較短，今后需進一步擴大樣本量對照研究并長期隨訪結(jié)果。