microRNA在調控運動改善糖尿病心臟病的分子機制

宣立科　周天韞　趙仁清

糖尿病患者出現的高血糖、高血壓、血脂異常和胰島素抵抗可引發心肌分子結構和功能異常，還可產生氧化應激、炎癥、心肌脂毒性和心肌代謝底物利用受損，從而導致一系列心血管疾病。最近研究表明，規律運動是糖尿病患者對抗心血管并發癥的一種有效措施，然而這種保護作用的分子機制尚不清楚。本文探討高血糖和胰島素抵抗介導的糖尿病心臟病的分子機制，并闡述不同強度的運動在緩解糖尿病心臟的作用，尤其我們從運動對microRNA影響的角度闡明運動改善糖尿病心臟病的分子調節機制。

1 前言

2型糖尿病（Type-2 diabetes mellitus，T2DM）已成為現代社會影響健康重要問題之一，更令人擔憂的是超過68%的糖尿病患者會發展為心臟病或中風。高血糖、高血壓、血脂異常和胰島素抵抗會影響糖尿病患者的心肌功能，引發一些早期病理生理學、結構和功能改變，包括冠狀動脈內皮和血管功能障礙，以及左心室重塑和功能障礙等。運動可以改善心臟的微觀結構和功能，增強心臟舒張能力，提高泵血功能。運動可以誘導的心肌缺血再灌注（ischemia reperfusion，I/R）損傷的保護作用。運動可以促進心臟重構逆轉，運動還有改善氧化應激、抑制炎癥，防止纖維化，促進血管生成等功能。因此，運動是預防和治療糖尿病心臟病的有效措施，然而其調控機制較為復雜，本文從microRNA角度探討運動改善糖尿病心肌病的分子機制。

2 糖尿病性心臟病及發病機制

糖尿病性心臟病（diabetic heart disease， DHD）是指糖尿病人群中出現的各種各樣的心肌疾病，包括冠心病、心力衰竭和/或心肌病。DHD的病因呈現多因素特征，高血糖和胰島素抵抗與DHD的發生密切有關，此外，高血壓、肥胖、高膽固醇血癥、冠狀動脈疾病、微血管疾病和心臟神經病變等其他危險因素也影響DHD。

2.1 高血糖與糖尿病心臟病

高血糖可激活多元醇途徑活性、蛋白質激酶C途徑（Protein kinase C，PKC）、糖基化終產物（advanced glycation

end products，AGEs）途徑和己糖胺途徑，從而增加心肌氧化應激[1，2]，導致心血管功能障礙。細胞內葡萄糖濃度增加會增加醛糖還原酶活性，醛糖還原酶將過量的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）用作輔助因子，將葡萄糖轉化為山梨醇，導致細胞內NADPH的消耗[3]，最終會減少細胞內抗氧化劑還原型谷胱甘肽（effect of glutathione，GSH）的生成[4，5]。因此，GSH合成減少，減弱抗氧化能力，降低抵抗高血糖引起的細胞內氧化應激。醛糖還原酶活性的改變使心肌易受缺血損傷。

細胞內高血糖激活PKC-β和-δ，誘導促炎基因表達[例如p38和B細胞核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NK-κB）]和血管重塑，導致血管通透性增加，抑制內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）[6，7]。此外，該途徑還激活NADPH氧化酶，導致細胞內活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生增加[8]。與此相應，心臟特異表達PKC-β2的轉基因小鼠表現出心肌肥厚、纖維化、營養不良、鈣化和心肌細胞死亡增加現象[9]。糖酵解中間產物（如G3P、葡萄糖-6-磷酸和果糖）濃度的增加通過蛋白質、脂質或核酸之間的非酶反應加速AGEs的產生[10]。研究表明，AGEs增加會改變血管、血管張力和細胞外基質的功能和彈性特性，從而影響 DHD的發病[11]。事實上，AGEs與其在內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞上的受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）結合觸發一系列分子途徑，促進炎癥信號級聯、氧化應激、血管通透性增加、動脈粥樣硬化形成和血管收縮，導致多種血管功能障礙[12]。

2.2 胰島素抵抗與糖尿病心臟病

糖尿病心臟病常出現過量的游離脂肪酸（free fatty acids，FFA）和脂質氧化，減弱在FFA和葡萄糖之間切換能量供應能力[13]，胰島素抵抗導致葡萄糖攝取減少，心肌細胞嚴重依賴FFA氧化作為能量來源。心肌組織利用更多的氧氣氧化FFA分子，所需氧氣成本遠遠高于葡萄糖代謝[14，15]，更重要的是，增加氧氣消耗會降低擴張型心肌病、心力衰竭和心室功能不全的心臟做功能力[14]。

由于FFA氧化過程中線粒體電子傳遞鏈的電子供應比例增加，導致抗氧化劑前列環素合酶和eNOS失活，胰島素抵抗也與氧化劑的過量產生有關[16]。抑制脂肪細胞釋放FFA和抑制FFA氧化限速酶完全逆轉胰島素抵抗動物模型中的ROS生成[16]。ROS過量產生抑制IRS-1誘導的PI3K依賴性通路激活，從而抑制促生存信號系統[17，18]。

脂肪細胞不斷產生細胞因子，如腫瘤壞死因子（tumor

necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和血管緊張素原，FFA導致的ROS合成增加也可以通過激活NFκB直接刺激促炎細胞因子的產生[19]。這些細胞因子過度產生可通過多種機制抑制胰島素功能。首先，TNF-α可以通過IRS-1的磷酸化減弱PI3K/Akt依賴的細胞存活信號[20]，以及p38 MAPK和I-κB激酶β（I kappa B kinase beta，IKKβ）激活[21]。其次，TNF-α和IL-6可抑制分裂信號-1和-3蛋白（suppressor of cytokine signaling-1，SOCS-1，-3）表達[22]，SOCS蛋白通過泛素化IRS蛋白抑制IRS-1和PI3K偶聯[23]，或抑制IRS蛋白的酪氨酸磷酸化[24]。總之，細胞因子和ROS抑制PI3K信號通路可導致胰島素介敏感性下降。

3 運動與糖尿病心肌病

運動干預已經成為治療糖尿病心肌病的有效方案，并可協同藥物治療作用顯著降低心血管風險。大量研究表明，適當的運動可以通過改善最大耗氧量（maximal oxygen consumption，VO2max）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張和收縮容積、通氣閾值、心輸出量和舒張功能（mitral diastolic early-to-late ratio，E/A比）。

運動可通過改善最大攝氧量、內皮功能、左室收縮和舒張功能以及血壓來促進心肌功能[25]。中等強度運動可提高肥胖的絕經女性和T2DM患者VO2max 12-16%[26]。T2DM患者開展為期八周的中等強度運動，可顯著改善肱動脈內皮功能[27]。僅通過藥物干預控制血糖不足以降低T2DM患者發生心血管意外風險。運動作為抗糖尿病治療的重要手段可有效降低心血管疾病發生率，改善T2DM患者的最大攝氧量。研究發現，增加體育運動與2型糖尿病患者的心血管風險和死亡率呈負相關[28]。血糖控制、心肌功能改善與胰島素敏感性改善有關[25]。最近研究表明，在運動控制體重干預實驗中，肥胖T2DM參與者的血糖狀況改善，甘油三酯水平降低，這些變化與心血管疾病風險降低密切相關[29]。此外，內臟脂肪減少與脂肪因子水平降低有關，運動介導的脂肪因子減少可恢復IRS-1介導的PI3K依賴性信號通路活性。改善胰島素敏感性可以促進葡萄糖吸收，減少維持正常葡萄糖水平所需的胰島素水平。運動中肌肉收縮增強可促進GLUT-4蛋白向骨骼肌和肌膜轉運，葡萄糖攝取增加[30]。

研究發現，參加每周5天耐力運動的參與者心肌甘油三酯含量降低，心功能顯著改善[31]。Schrauwen等人報道，持續12周，每周3次耐力和力量訓練，肥胖T2DM患者的胰島素敏感性、最大攝氧量、左室射血分數和心輸出量明顯改善[32]。大量臨床研究表明，運動對糖尿病患者的全身氧化應激水平有良好影響[33，34]。接受12個月有氧、耐力訓練的2型糖尿病患者的血漿氧化應激標志物水平降低。運動還能改善低密度脂蛋白（low density lipoproteins，LDL）、最大攝氧量、胰島素敏感性和腰圍[34]。氧化應激的降低伴隨谷胱甘肽和維生素C的增強，糖化血紅蛋白（variability of glycated hemoglobin，HbA1c）和空腹血糖降低[33]。

Li等發現，在10周的中等強度有氧運動后，糖尿病心臟中抗氧化物超氧化物歧化酶-1和-2（superoxide dismutase，SOD-1和SOD2）和eNOS水平增加[35]。運動可以減少T2DM的全身炎癥。一項針對中等強度體育鍛煉的T2DM患者的18年隨訪研究發現，高敏C反應蛋白（high-sensitivity CRP，hs-CRP）顯著降低，這與心血管和冠心病總死亡率的降低顯著相關[36]，而運動誘導的hs-CRP降低與胰島素抵抗改善有關[26]。因此，動改善糖尿病患者的全身炎癥主要通過恢復IRS誘導的PI3K磷酸化，從而降低心血管風險，改善胰島素敏感性的結果。

4 運動、microRNA與糖尿病心臟病

microRNA（miR）是一種小的內源性非編碼RNA分子，參與許多基因的轉錄和轉錄后調節，最近的研究表明，運動會影響miR表達水平，miR在許多疾病的病理生理學中起著重要作用，包括糖尿病、心臟病等。miRNA調節細胞生長、分化、凋亡和增殖，并參與心血管疾病的病理生理學過程，如心肌肥大、纖維化和心肌細胞損傷等。

4.1 運動、miR-126與糖尿病心臟病

miR-126是一種內皮特異性miR，它在內皮細胞高度表達，是研究目前廣泛研究的miR之一。miR-126主要通過抑制PIK3R2和含有VEGF抑制劑相關EVH1結構域1（sprouty-related EVH1 domain-containing protein1，SPRED1），增加促血管生成VEGF蛋白表達，激活PI3K和Raf-1通路，促進VEGF活性[37]。敲除miR-126會導致血管滲漏、出血和血管完整性喪失[38]。來自高糖處理的內皮細胞在體外顯示出內皮細胞遷移和增殖下降 [39]。此外，miR-126的表達降低與冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化和其他血管疾病有關[39，40]。采用miR-126擬似物對2型糖尿病db/db小鼠主動脈環的治療和高糖環境人臍靜脈內皮細胞治療，miR-126通過上調VEGF蛋白表達顯著改善受損的血管生成能力。miR-126治療效果還包括促進細胞增殖、細胞遷移和減少凋亡[41]。

運動可促進miR-126和VEGF蛋白表達從而改善心臟血管生成。糖尿病會導致內皮細胞功能障礙，導致糖尿病大鼠心肌的血管容量和血管生成減少[42]。有研究報道，糖尿病患者的血清miR-126水平低于健康對照組[43]，且糖尿病小鼠和人類心肌中VEGF-A及其受體表達降低[44]，糖尿病患者經過6個月的飲食和運動干預后，糖尿病患者的血清miR-126顯著增加[43]。有研究報道，為期10周、每周5天的游泳運動顯著增加大鼠心肌毛細血管密度[45]，這種作用與VEGF/Raf-1/ERK和VEGF/P13K/Akt信號升表達高有關。運動還能通過上調miR-126的表達來抑制SPRED1和PIK3R2蛋白表達。

4.2? 運動、miR-222與糖尿病心臟病

MiR-222是miR中高度保守的成員，定位于血管平滑肌細胞的血管壁，在血管平滑肌細胞增殖中起到關鍵作用。在小鼠中，當內皮細胞（endothelial cells，ECs）和祖細胞內皮細胞受到高糖和AGEs（糖尿病樣環境）的刺激時，阻止細胞周期的啟動和EC向VEGF遷移，此變化與miR-222下調有關。此外， Jiang等人在動脈粥樣硬化患者中發現，miR-222、miR-126和miR-92a表達下調，這些miR在心血管疾病演變中的有著重要調節作用[40]。miR-222通過抑制其靶蛋白p27、HIPK1、HIPK2 Hmbox1發揮作用，[46]此外，p57是miR-222的另一個直接靶蛋白。Liu等人發現miR-222在運動誘導的心臟保護中發揮重要作用[46]。在游泳和跑臺運動后，他們發現小鼠心肌細胞中miR-222顯著上調。他們進一步表明，抑制miR-222會導致心肌細胞凋亡增加。而小鼠中miR-222的過度表達促進心肌細胞的增殖和生長[46]，這與α/β肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）比率增加以及ANP、BNP和α-骨骼肌動蛋白mRNA減少有關。重要的是，心臟特異性miR-222轉基因小鼠能夠在缺血再灌注后恢復心臟功能，誘導心肌細胞增殖并減少心肌纖維化[46]。綜上所述，運動誘導的miR-222激活可能是一種很有潛力的治療措施，可以改善糖尿病患者心肌細胞減少。

4.3? 運動與其他miR

最近研究顯示，在人類糖尿病心臟中，肌肉特異性miR（也稱為myomiR）顯著下調，如miR-1、-133和-499[47]。糖尿病大鼠心臟中miR1、miR-133和miR-499的表達受到抑制，與心肌氧化應激和心功能不全增加有關[48]。Wang等人報道，程序性細胞死亡4（Programed cell death 4，Pdcd4）、磷酸化呋喃酸性簇分類蛋白2（phosphofurin acidic cluster sorting protein 2，Pacs2）和雙特異性酪氨酸磷酸化調節激酶2（dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 2，Dyrk2）是miR-499的直接靶點。其中，Pdcd4和Pacs2參與過氧化氫誘導的成肌細胞系H9c2細胞凋亡。因此，糖尿病患者這些miR的失調可能對心臟功能產生深遠的影響[49]。抗氧化劑治療糖尿病大鼠4周不僅使所有miR正常化，而且還改善了糖尿病心臟病患者的心功能和超微結構[48]。由于運動能夠恢復抗氧化防御，并使氧化應激正常化，運動介導的miR表達可能阻止其靶蛋白的增加、以及細胞凋亡和心臟重塑。

5 結論與展望

盡管抗糖尿病治療的臨床研究取得了重大進展，但與糖尿病相關的心血管并發癥發病率呈指數增長。更重要的是，僅嚴格控制血糖對預防糖尿病引起的心功能不全效果不佳，而且可能會加重心功能不全。大量臨床試驗證明運動與藥物治療在控制糖尿病患者血糖狀態方面具有協同效應，并降低了發生心功能不全的風險。miR在介導運動改善糖尿病心臟病中發揮重要的作用，并且miR可能作為一種新的生物標記物幫助臨床醫生識別風險更高或在疾病早期的DHD患者。此外，可以使用miR作為標志物來評估運動對心臟影響。未來的研究需要為糖尿病患者提供在疾病早期的最佳運動方案，這能有效防止DHD的發生。

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基金：江蘇省自然科學基金（BK20201435）；揚州大學大學生科創基金項目（X20210302）。

通訊作者：趙仁清

（作者單位：揚州大學體育學院）