坦索羅辛緩釋制劑釋放度檢測分析

王卓琰 高瑩瑩 商麗麗

摘 要：鹽酸坦索羅辛屬是治療良性前列腺增生癥（BPH）的藥物，為選擇性α1腎上腺素受體阻斷劑，用于治療前列腺增生癥引起的排尿障礙。口服本品常釋制劑會出現血藥濃度迅速升高，易引起血壓下降，因此本品適宜制成緩釋制劑。鹽酸坦索羅辛吸收迅速（BCS I類），故穩定釋放是保證本品安全性和有效性的重要條件。本文根據吉林省檢驗研究院關于《鹽酸坦洛新（坦索羅辛）緩釋制劑質量分析》，進一步進行關于坦索羅辛緩釋制劑釋放度檢查分析。

關鍵詞：坦索羅辛，釋放度，處方工藝，標準，分析

DOI編碼：10.3969/j.issn.1002-5944.2023.18.032

坦索羅辛是日本山之內制藥公司研發的藥物，在使用過程中主要采用其鹽酸鹽的形式，商品名為“哈樂”。鹽酸坦索羅辛在水中的溶解度較差，主流制劑均為日服一次的緩釋膠囊。在緩釋制劑制備過程中通常采用有機溶劑包衣，包衣過程中環境污染大，并且容易爆炸，安全性低。此外，為進一步提升藥物的緩釋性能，蠟質骨架應運而生。但是由于蠟質骨架容易溶蝕，導致骨架的釋藥面積逐漸增大，藥物擴散-溶出效應增強，難以維持零級釋放，造成施藥不均勻，前期釋放較快，后期釋放不完全。由此可見，改進緩釋制劑的處方工藝，提升坦索羅辛緩釋制劑的溶出均一性和有效性具有至關重要的作用。本文通過對坦索羅辛緩釋制劑釋放度進行檢測分析，為提升坦索羅辛緩釋制劑的溶出均一性和有效性提供一定參考。

1 品種概況

1.1 品種信息

鹽酸坦索羅辛（TamsulosinHydrochloride），曾用名鹽酸坦洛辛，屬良性前列腺增生癥（BPH）治療用藥，為選擇性α1腎上腺素受體阻斷劑，用于治療前列腺增生癥引起的排尿障礙。其主要作用機理是Chemicalbook選擇性地阻斷前列腺中的α1A腎上腺素受體，松弛前列腺平滑肌，從而改善良性前列腺增生癥所致的排尿困難等癥狀[1]。坦索羅辛屬于第三代α1受體阻斷劑，比第二代具有更好地對前列腺α1受體的選擇性，很少引發服用者低血壓。鹽酸坦索羅辛由日本山之內（安斯泰來）制藥研發，1993年緩釋膠囊在日本上市，1995年取得我國進口分裝生產批件，2004年浙江海力生首仿，2005年國內批準緩釋片上市。

1.2 基本特效

鹽酸坦索羅辛屬生物藥劑學分類Ⅰ類即高溶解度高滲透性藥物，化學方程式見圖1。適應癥：治療良性前列腺增生與前列腺肥大引起的排尿障礙；不良反應：與血壓下降相伴隨的一過性意識喪失。口服本品常釋制劑會引發血藥濃度迅速升高，易引起血壓下降，因此本品適宜制成緩釋制劑。

2 標準檢驗分析

2.1 質量標準

（1）鹽酸坦洛新緩釋膠囊 ： WS1-（X-282）-2002、YBH01682008、YBH03272005、YBH04822005。鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊 ： WS1-（X-333）-2003Z。鹽酸坦洛新緩釋片： YBH19552005（試行）、WS1-（X-009）-2015Z。

（2）現行標準分析

鹽酸坦索羅辛緩釋制劑收載于JP16、BP2015、USP38。

1）廠家1- WS1-（X-333）-2003Z

釋放度：HPLC，漿法，500 mL，100轉/分，進樣100 μL，雙介質。

2）廠家2 - WS1-（X-282）-2002

釋放度：HPLC，小杯法，250 mL，100轉/分，進樣20 μL。

2 h（氯化鈉鹽酸溶液）：1 2％～4 0％；3 h（pH7.2 P.B.S）：40％～70％；5 h（pH7.2 P.B.S）：≥75％。

3）廠家3 - YBH01682008

釋放度：HPLC，小杯法，100 mL，100轉/分，進樣20μL。

2 h（氯化鈉鹽酸溶液，pH1.2，加吐溫-80）：12％～39％；3 h（pH7.2 P.B.S）：44％～70％；5 h（pH7.2 P.B.S）：≥70％。

4）廠家4-YBH03272005

釋放度：HPLC，小杯法，250 mL，100轉/分，進樣500 μL。

2 h（氯化鈉鹽酸溶液）：5％～30％；3 h（pH7.2P.B.S）：35％～70％；5 h（pH7.2 P.B.S）：≥70。

5）廠家5 -YBH04822005

釋放度：HPLC，漿法，500 mL，100轉/分，進樣500 μL。

2 h（氯化鈉鹽酸溶液，pH1.2，加吐溫-80）：10％～40％；3 h（pH7.2 P.B.S）：40％～70％；5 h（pH7.2 P.B.S）：≥70％。

6）廠家6（緩釋片）

①YBH19552005

釋放度：HPLC，小杯法，100 mL，100轉/分，進樣20 μL。

介質：0 . 1 m o L / L鹽酸溶液；限度：2 h：15％～40％；4 h：30％～60％；12 h：≥70％。

②WS1-（X-009）-2015Z

釋放度：HPLC，漿法，500 mL，50轉/分，進樣100 μL。

介質：pH6.8 P.B.S；限度：2 h：15％～40％；4h：30％～60％；12 h：≥70％。

2.2 檢驗結果

按現行標準檢驗98批次樣品，合格率94.9%，5批緩釋片釋放度不合格。執行試行標準的5批樣品酸中釋放量超限，不符合規定。執行轉正標準的9批樣品均符合規定。不合格原因分析見表2。

試行標準：小杯法，0.1 moL / L鹽酸。考察時間：2 h、4 h、12 h。

轉正標準：槳法，0.1 moL/L鹽酸，pH6.8磷酸鹽緩沖液。

原研標準：槳法，p H1. 2氯化鈉鹽酸溶液，pH7.2磷酸鹽緩沖液。

3 探索性研究分析

鹽酸坦索羅辛吸收迅速（BCS Ⅰ 類），故穩定釋放是保證本品安全性和有效性的重要條件，原研企業采用放射性標記試驗證明，本品口服后經十二指腸、空腸、回腸及結腸被充分吸收，幾乎不經胃吸收[2]。參考《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》及《日本橙皮書》，測定6家企業樣品在4種不同pH介質中的釋放曲線。原研制劑在4種介質中的釋放行為與《日本橙皮書》收載的4條標準曲線幾乎重疊，且批間重復性好。

原研制劑在pH1. 2介質中（見圖2）幾乎不釋放，與本品不經胃吸收呈良好的體內外相關；國產緩釋膠囊釋放速率均顯著高于原研。雖然國產緩釋膠囊處方均使用與原研制劑相同的包衣材料（見表3），但釋放速率過快可能受包衣材料的來源、型號及包衣工藝等差異的影響。緩釋片酸中釋放速率極快，與本品采用不加膜包衣的骨架釋放工藝有關[3]。

3.1 釋放行為—添加表面活性劑的必要性

上述酸中釋放行為考察表明：原研制劑在未添加吐溫80的pH1.2介質中幾乎不釋放；添加后釋放量顯著增加。因此，原研標準添加表面活性劑的目的是為增加酸中釋放量，減小分析誤差。國產制劑酸中釋放量幾乎不受表面活性劑添加的影響，但質量標準卻仿照添加，酸中釋放行為同原研制劑差異顯著。揭示了國產制劑“只仿標準，未仿品種”，未掌握原研核心技術的問題。

原研制劑在pH4.0、水（pH5.5～5.8）兩種介質中釋放緩慢，國產制劑釋放行為與原研差異較大，均不相似（ 2＜50），釋放速率普遍偏快（見圖3、4）。

如圖5所示，原研制劑在pH6.8介質中釋放速率加快（幾乎呈零級釋放），廠家2、廠家3及廠家6釋放行為與原研相似（ 2＞50）。

3.2 釋放行為—劑量傾瀉試驗

針對pH6.8介質中與原研相似的3家國產制劑開展劑量傾瀉試驗，采用槳板法/200rpm進行釋放行為考察。

如圖6所示，釋放機理相同的廠家2、廠家3仍與原研相似；緩釋片釋放量顯著增加，與原研不相似（ 2＜50）。

4 結 論

與原研釋放機理一致的廠家2、廠家3僅在pH6 . 8條件下與原研相似，其他條件下均差異較大；釋放機理不同的國產制劑差異更為顯著。國產制劑在消化道前端（pH1.2、pH4.0 、水）釋放速率普遍過快，可能會影響主成分在十二指腸和小腸處的吸收，從而導致有效血藥濃度與原研制劑不同。對于釋放度，緩釋膠囊多數采用小杯法，通用性差；緩釋片規避酸性介質檢查，缺乏合理性；釋放量限度范圍過于寬泛，建議修訂標準。對于處方工藝，包衣用高分子材料來源、型號不同，可能影響體內釋放，緩釋片不加膜包衣的骨架釋放工藝導致酸中釋放量高，建議深入處方工藝研究，提高制劑水平。

參考文獻

楊穎，伍良涌，譚文非.鹽酸坦索羅辛緩釋片含量和釋放度測定方法研究[J].今日藥學，2013，23（1）：26-29.

柴佩華，張濤，高申.鹽酸坦索羅辛緩釋制劑的研究進展[J].藥學實踐雜志，2016，34（6）：493-496.

戴紅連，江坤，王思明，等.鹽酸坦洛新緩釋膠囊制備工藝及其體外釋放度的考察研究[ J ] .中國藥學雜志，2016，51（18）：1586-1591.

作者簡介

王卓琰，本科，主管藥師，研究方向為藥品檢驗。

高瑩瑩，本科，副主任藥師，研究方向為質量管理。

商麗麗，本科，副主任藥師，研究方向為藥品微生物檢驗。

（責任編輯：劉憲銀）