促腎上腺皮質激素非依賴性庫欣綜合征4例臨床分析并文獻復習

邵麗娟 田嘉嘉 向菲 吳學毅 劉明 周卓

ACTH非依賴性庫欣綜合征為庫欣綜合征的一種類型,病因包括腎上腺皮質腺瘤、腎上腺皮質腺癌、ACTH非依賴性大結節增生(ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia,AIMAH)和原發性色素沉著性結節性腎上腺皮質病(primary pigmented nodular adrenocortical disease,PPNAD)［1］,報道本院4例不同病因的ACTH非依賴性庫欣綜合征患者的診治,旨在提高對該類疾病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年11月～2021年7月 在本院內分泌科住院的4例ACTH非依賴性庫欣綜合征患者的臨床資料,4例患者均為女性,年齡24～56歲。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 詳細詢問患者病史,檢測血壓、體質量指數(BMI)、皮質醇、血ACTH、24 h尿游離皮質醇(UFC),完善小劑量地塞米松抑制試驗(LDDST)、大劑量地塞米松抑制試驗(HDDST)及腎上腺CT等檢查,3例患者行手術治療,1例患者行穿刺活檢術。

1.2.2 ACTH非依賴性庫欣綜合征診斷標準 患者有庫欣綜合征的臨床表現,如向心性肥胖、多血質、高血壓、月經紊亂、滿月臉、皮膚紫紋等,血皮質醇水平高,皮質醇節律消失,標準LDDST后血皮質醇不被抑制到＜1.8 μg/dl,早上8:00～9:00血ACTH ＜2 pmol/L。

2 結果

4例患者均為女性,年齡24～56歲,有庫欣綜合征的癥狀及體征,實驗室檢查符合ACTH非依賴性庫欣綜合征。2例患者行單側腎上腺切除術,術后病理提示腎上腺皮質腺瘤、PPNAD；1例患者行左側腎上腺切除術后病理診斷為AIMAH,術后4+年復查皮質醇高,再次行右側腎上腺大部切除術；另1例患者考慮診斷為腎上腺皮質癌,因合并肝臟、肺部多發轉移,采用間斷口服米托坦治療。

3 討論

庫欣綜合征年發病率約為(2～3)/100萬人,ACTH非依賴性庫欣綜合征約占內源性庫欣綜合征的15%～ 20%［2］,國內學者病例系列研究報道顯示,庫欣綜合征患者中,ACTH非依賴性庫欣綜合征占比為53.6%［3］,其中腎上腺皮質腺瘤多見,庫欣綜合征病因構成存在人種、性別、年齡差異。

ACTH非依賴性庫欣綜合征臨床表現為皮質醇增多所致,成人患者常見的癥狀和體征有：向心性肥胖、多血質面容、近端肌無力、高血壓、月經紊亂、滿月臉、皮膚紫紋等［4］,癥狀及體征是否出現取決于皮質醇增多的程度及持續時間,骨質疏松在該類疾病中也更容易發生,皮質醇增多引起骨質疏松的原因主要為腸道對鈣的吸收減少、骨形成減少、骨質吸收增加以及腎臟對鈣的重吸收減少［5,6］。除皮質醇增多的常見癥狀、體征外,PPNAD患者還可出現生長緩慢,也可作為卡尼綜合征的一部分發病,特征表現為皮膚和黏膜表面有獨特的色素性病變、心臟和非心臟黏液性腫瘤,以及多發性內分泌腫瘤等［7］。與腎上腺皮質腺瘤及PPNAD患者相比,AIMAH患者發病年齡更晚,40～ 60歲多見,大部分AIMAH患者皮質醇僅為輕度水平升高,在疾病早期患者可能沒有庫欣綜合征的典型癥狀、體征,而是偶然發現腎上腺結節而被診斷［8］。腎上腺皮質腺癌較罕見,根據有無激素高分泌癥狀分為功能性腫瘤和無功能性腫瘤,約40%～60%患者為功能性腫瘤,有激素高分泌癥狀,無功能性腫瘤患者往往會因為腹痛、腹脹就診,或偶然發現腎上腺腫塊,在無功能性腫瘤患者中,全身癥狀往往較常見,晚期遠處轉移多見,常見的轉移部位為肝臟、肺及骨骼［9］。本研究4例患者均為女性,有庫欣綜合征的癥狀和體征,病例1診斷為腎上腺皮質腺瘤,癥狀體征較典型；病例 2診斷為腎上腺皮質癌,因癥狀缺乏特異性,初次診斷時已有肝臟、肺部多發轉移；病例3診斷為AIMAH,其發病年齡相對較晚,主要表現為高血壓、高血糖、骨質疏松,其腎上腺結節為偶然發現；病例4診斷為PPNAD,主要表現為月經紊亂,其癥狀相對較輕,易被誤診、漏診。4例患者的臨床特點與文獻報道一致［10］。

ACTH非依賴性庫欣綜合征實驗室檢查除皮質醇增多外,血ACTH 常＜2 pmol/L,PPNAD患者在連續LDDST和HDDST期間,出現尿游離皮質醇反常性增高,該現象可能與結節中顯著的糖皮質激素受體過表達有關,本研究病例4診斷為PPNAD,其實驗室檢查結果與文獻報道一致［10］。ACTH非依賴性庫欣綜合征影像學檢查首選腎上腺薄層CT掃描,良性腺瘤常表現為圓形、密度均勻、輪廓光滑且邊界清晰,直徑＜4 cm,單側病變,CT值≤10 Hu；腎上腺皮質腺癌常表現為形狀不規則,密度不均,腫瘤鈣化,直徑通常＞4 cm,單側病變,CT值＞20 Hu,常伴有局部浸潤或轉移［11］；AIMAH患者典型的腎上腺CT可表現為雙側腎上腺體積明顯增大,伴雙側不對稱性大結節增生,也可表現為單側腎上腺結節伴對側腎上腺增大,或雙側腎上腺彌漫性增生而無明顯結節；PPNAD患者腎上腺影像學檢查可呈串珠樣改變,也可表現為正常,影像學檢查對早期疾病的診斷往往缺乏特異性。

ACTH非依賴性庫欣綜合征首選手術治療,腎上腺腺瘤采用單側腎上腺切除術通常可以治愈。腎上腺皮質癌手術后常需輔助放療及化療延長生存期。AIMAH患者多選擇行雙側腎上腺切除術,雙側腎上腺切除術是最有效的治療手段,但術后需終身口服糖皮質激素及鹽皮質激素替代治療,有發生腎上腺危象的風險［12］,該手術方式推薦用于臨床癥狀重,皮質醇增多明顯的患者。對于癥狀較輕,年齡較大,腎上腺病變表現為不對稱受累的患者,可選擇行單側腎上腺切除術,優先切除較大側腎上腺,單側腎上腺切除術后可使患者癥狀、體征及血糖、皮質醇、血鉀等生化指標緩解,與雙側腎上腺切除相比,患者發生腎上腺危象的風險明顯減低,但據文獻報道,其對生化指標的控制不夠充分,可導致更高的死亡率［12-15］,故術后應密切隨訪,一旦病情復發需要行對側切除術或輔以藥物治療。國內外指南均推薦PPNAD患者行雙側腎上腺切除術［1,16］,雙側腎上腺切除術后患者預后較好,有學者提出［17,18］,對于術前癥狀較輕的年輕患者,行單側腎上腺切除術或次全切除術,術后庫欣綜合征癥狀也可以明顯改善,查閱文獻報告發現,在診斷的PPNAD患者中,大部分首先選擇行單側腎上腺切除術［19,20］,術后庫欣綜合征癥狀有不同程度的緩解,但隨訪時發現皮質醇有再次升高的情況,需要再次行對側腎上腺切除術。藥物治療主要有糖皮質激素受體拮抗劑、類固醇合成酶抑制劑,藥物治療常用于不能手術的患者。本研究4例患者患者中,病例1為腎上腺皮質腺瘤,行腎上腺切除術后治療效果好。病例2因診斷時已存在肝肺轉移,患者及家屬拒絕行手術治療,口服米托坦治療緩解皮質醇增多癥的癥狀。病例3診斷為AIMAH,先行單側腎上腺切除術,術后患者血壓、血糖較術前易控制,乏力好轉,但隨訪時發現皮質醇再次增多,最終行對側腎上腺大部切除術,術后口服糖皮質激素替代治療中,目前密切隨訪,應警惕腎上腺危象可能。病例4診斷為PPNAD,行右側腎上腺切除術后,術后1年半隨訪發現其尿皮質醇再次升高,建議患者行左側腎上腺切除術治療,患者及家屬暫不同意行手術治療。4例患者的治療與文獻報道［20］相符。

綜上所述,不同病因導致的ACTH非依賴性庫欣綜合征臨床表現相似,治療方法存在差異,臨床醫師應加強對該類疾病的認識,提高診治率。

4 附病例報告

4.1 病例1 患者,女,24歲,因“面部變圓、體重增加伴皮膚紫紋5+個月”于2020年2月入院,既往史、個人史、月經史、家族史無特殊,體格檢查：BMI 22.19 kg/m2,腰圍 81 cm。滿月臉,面部皮膚菲薄,多血質,水牛背,向心性肥胖,下腹部可見寬大紫紋,雙下肢大腿可見較多細小紫紋,實驗室相關檢查結果見 表1。心電圖：竇性心律不齊,平均心室率83次/min；腎上腺CT：左側腎上腺結節,腺瘤可能(見圖1A),完善術前檢查后行腹腔鏡下左側腎上腺腫瘤切除術,術后病理示左腎上腺皮質腺瘤,術后患者顏面部浮腫、乏力逐漸好轉,體型逐漸恢復正常。

4.2 病例2 患者,女,32歲,因“顏面部浮腫1年,加重伴乏力2+個月”于2019年11月入院。1年前患者出現顏面部浮腫,伴性欲減退,完善檢查后診斷“高血壓、低鉀血癥”,行上腹部CT檢查提示：左側腎上腺占位；肝內多發轉移,雙肺多發結節,考慮轉移；行肝臟包塊穿刺活檢示符合神經內分泌腫瘤G1。2+個月前出現顏面部浮腫加重,伴全身乏力。既往史、個人史、家族史無特殊,月經史：14歲(3～5 d/22～28 d),末次月經2019年4月30日。體格檢查：血壓170/132 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa),BMI 22.03 kg/m2,滿月臉、水牛背、多血質外貌、鎖骨上脂肪墊、皮膚菲薄,腋下可見寬大紫紋；實驗室相關檢查結果見表1。血鉀 3.32 mmol/L(正常值范圍：3.5～5.5 mmol/L),17α羥基孕酮5.30 ng/ml(正常值范圍：0.30～2.34 ng/ml),硫酸去氫表雄酮340.6 μg/dl(正常值范圍：98.8～340.0 μg/dl),醛固酮水平正常；心電圖：竇性心律,左室肥大,ST-T改變；心臟B超：室間隔增厚,三尖瓣輕度反流,左室舒張功能減低；胸腹部CT：雙肺彌漫性軟組織結節影,考慮轉移瘤(見圖1B)；左側第2～6、9肋、右側第2～8肋骨陳舊性骨損傷可能；T4、T6、T10、T12、L1椎體考慮壓縮性骨折；左側腎上腺外側肢及胰尾部交界處軟組織腫塊影,考慮惡性(見圖1C)；肝臟多發稍低密度團塊影,考慮轉移瘤(見圖1D)；結合患者病史資料,多學科會診后考慮腎上腺皮質癌并肝肺多發轉移,建議腫瘤科進一步治療,患者拒絕,間斷口服米托坦治療,目前長期臥床,生活不能自理。

4.3 病例3 患者,女,56歲,發現血壓升高11+年,乏力6年,體重增加2年于2020年6月入院。患者11+年前發現血壓升高診斷為高血壓,6年前因乏力多次查靜脈血糖30+mmo/L診斷為糖尿病。4年前不慎跌倒后腰椎、胸椎、肋骨等多處骨折,住院治療時意外發現“雙側腎上腺占位”,住院期間反復出現血鉀低,完善術前準備后經腹腔鏡行左側腎上腺腫瘤切除術,術后診斷AIMAH。2年前出現體重逐漸增加約20 kg。既往史、個人史、月經史、婚育史無特殊。家族史：母親患有高血壓,父親患有糖尿病,兄弟姐妹身體健康。體格檢查：血壓：150/92 mm Hg,BMI 26.22 kg/m2,腰圍 102 cm,頸后脂肪墊,腹部可見寬大紫紋。實驗室相關檢查詳見表1。心電圖：①竇性心律,心率 86次/min；②電軸不偏；③T波倒置。心臟B超：①室 間隔增厚；②左室舒張功能減低。婦科B超示絕經后子宮,子宮多發肌瘤聲像；骨密度示骨量減少；腎上腺CT：右側腎上腺占位(見圖1E)。基因檢測：由深圳華大臨床檢驗中心完成,結果顯示ARMC5基因chr16：31473286 NM-001105247.1：C.517＞T突變,因患者血皮質醇明顯升高,1+年前再次行右側腎上腺大部切除術,術后口服氫化可的松治療,體重逐漸減輕約 10 kg。

4.4 病例4 患者,女,26歲,因“月經紊亂、體重增加4年”于2020年8月入院。既往史、個人史、家族史無特殊。月經史：13歲(4～5 d/28～30 d),近4年月經紊亂,末次月經2020年8月2日。體格檢查：生命體征平穩,腰圍89 cm,BMI 23.05 kg/m2,皮膚色澤未見異常,抽血部位瘀斑,毛發分布正常,腹壁及四肢毳毛稍多,滿月臉,頸部脂肪墊,心肺腹、四肢查體未見異常。實驗室相關檢查詳見表1。骨密度提示低于同年齡人；腹部B超、心臟B超、婦科B超、乳腺B超、甲狀腺B超未見明顯異常；腎上腺CT(見 圖1F)：右側腎上腺結合部結節(5 mm),左側腎上腺內側肢稍增粗。基因檢測：由深圳華大臨床檢驗中心完成,結果顯示PRKAR1A基因chr17：66523965-66523970 NM_002734.3：C.709-16_709_11deTTATTT變異。完善 術前檢查后經腹腔鏡行右側腎上腺切除術,術中見腎上腺上多發黑褐色結節樣凸起,術后病理：病變符合色素性結節性腎上腺皮質增生；免疫組化：SyN+、Melan A+、a-inhibin+、CgA-、Ki67＜1%+；術后月經逐漸恢復正常,體重無變化。術后1+年半監測UFC再次升高,患者暫不同意行左側腎上腺切除術,目前密切隨訪中。

圖1 4例患者CT檢查結果

表1 4例患者激素水平結果