脂肪乳注射劑生產工藝及工程設計要點探討

王 亮

（上海奧星制藥技術裝備有限公司，河北石家莊 050000）

0 引言

脂肪乳劑是近年發展較快的藥物新劑型，具有很高的臨床和經濟價值，按照臨床用途分為營養型脂肪乳和載藥型脂肪乳，是以植物油、磷脂乳化劑、等滲劑和注射用水等制成的穩定的水包油型乳劑。脂肪乳的粒徑小且分布均勻，穩定性好，具有一定的靶向性[1]，已成為提高藥物療效的重要制劑研究方向，被大量應用于靜脈注射[2]。

脂肪乳的劑型主要有水針和大容量注射劑兩種，《中國藥典》2010版規定，乳狀液型注射液應穩定，不得有相分離，不得用于椎管注射，靜脈用注射液中乳滴粒度90%應在1 μm以下，不得有大于5 μm的乳滴；《美國藥典》規定，乳滴粒徑大于5 μm的比例不超過0.05%。根據產品特性來看，常規的脂肪乳劑不能通過除菌過濾來實現產品的無菌，在生產過程中的微生物控制比較關鍵。

脂肪乳的經典處方已經公開，但實踐證明，按照公開的處方，僅通過工藝方面的優化，難以得到穩定的脂肪乳劑，普遍還存在一些問題，如物理穩定性差、易產生聚集及絮凝等現象。隨著對脂肪乳注射劑研究的不斷深入以及輔料和制劑設備的不斷發展，未來應重點關注工程設計中的相關細節，完善脂肪乳生產工藝。

1 脂肪乳注射劑生產工藝路線探討

1.1 典型脂肪乳注射劑生產工藝路線

如圖1所示，脂肪乳注射劑配制系統應由水相罐、油相罐、初乳罐、周轉罐、成品罐、過濾器、管道及乳化系統、均質機、換熱器等主要設備組成。按照工藝流程可以分為初乳準備、均質工藝和灌裝工序。

圖1 脂肪乳注射劑生產路線圖

乳化工藝：水相和油相按照一定比例進入管線式乳化機進行乳化，管線式乳化機出料至乳化罐，同時乳化罐可配備罐內高剪切設備，進行進一步的乳化操作，初乳罐的物料可以通過管線回到乳化機的進口，實現物料的多次乳化，乳化次數根據產品特性和取樣結果確定。

均質工藝：樣品經取樣檢測確認乳化合格后，初乳罐內的初乳液通過管線進入高壓均質機進行均質操作，均質機出口管線可以去到兩個不同的周轉罐，初次均質的物料通過均質機進入周轉罐1，然后通過周轉罐罐底的管路再回到均質機的進口進行第二遍均質，二次均質的物料進入周轉罐2，待周轉罐1的物料全部進入周轉罐2時，即完成兩遍的均質。周轉罐2罐底的管路也可以回到均質機的進口進行第三遍均質，均質液進入周轉罐1，通過兩個周轉罐的循環，可實現物料的多次均質，均質次數跟產品特性及生產設備性能有關，均質完成后進入成品罐，灌裝待用。

1.2 乳化工藝設計

水相和油相按照一定的比例進入管線式乳化機（或初乳罐），通過合理設計保證溶解在油相中的營養物質和藥物能夠最大程度得到利用，盡可能減少油相罐及管道中油的殘留，并做到乳化產品粒徑分布盡量窄，為下一環節均質操作創造良好的條件。儲罐的選型、油相和水相按照特定比例進料的設計、管線式乳化機及油相罐高剪切設備的選型、油相和水相乳化方式的設計、乳化循環方式的選擇等均為乳化階段的關鍵技術。

乳化工藝流程如下：油相和水相準備完成及各輔助條件具備后，水相罐底閥、管路閥打開，水相蠕動泵（或氣動比例調節閥）啟動，排氣，管線式剪切機啟動，水相經管線式剪切機進入初乳罐。運行×s后，油相罐底閥、管路閥打開，蠕動泵啟動，調整水相蠕動泵（或氣動比例調節閥）、油相蠕動泵，使水相+油相流速與管線式剪切機流速匹配，乳化開始?？刂迫榛俣?，油相略快于水相，油相加完后，油相蠕動泵停止工作，相關閥門關閉。待水相加完后，初乳罐底閥、管路閥打開，同時水相罐底閥、管路閥、水相蠕動泵（或氣動比例調節閥）關閉。物料在初乳罐內通過管線式剪切機自循環，× min后，管線式剪切機關閉，初乳罐底閥、管路閥關閉。

1.3 均質工藝設計

均質階段，經取樣檢測合格的初乳液通過高壓均質機循環均質，得到粒徑分布均一性好的脂肪乳注射劑產品。合理的均質循環工藝設計、高壓均質機的選擇及必要的保護措施、過濾器的選擇、避免破乳產生的措施、較少不同均質次數產品的混合、豐富的相關產品的調試經驗等為均質過程的關鍵技術。

均質工藝流程如下：假定物料在初乳罐內，初乳罐底閥、管路閥打開，均質泵啟動，排氣，× min后均質泵運行平穩，均質機啟動，運行平穩后，手動升均質機壓力至××× bar。升壓完成后開始第一次低壓均質，閥門切換，物料由初乳罐經均質機進入周轉罐1。第一次均質完成后，閥門切換，物料在周轉罐1經均質機自循環，二次升均質機壓力至×××bar。升壓完成后，閥門切換，物料由周轉罐1底流出進入均質機均質后進入周轉罐2。周轉罐1即將均質完、剩余物料為×kg時，閥門切換，剩余物料在周轉罐1經均質機自循環?！羗in后，閥門切換，物料由周轉罐2底流出進入均質機均質后進入周轉罐1。如此類推，物料在周轉罐1和周轉罐2完成×次高壓均質。假定高壓均質完成后物料在周轉罐2內，物料經均質機在周轉罐2內循環，手動降低壓力至×××bar。降壓完成后，閥門切換，物料由周轉罐2底流出進入均質機均質后進入成品罐。物料即將均質完、剩余物料為×kg時，閥門切換，剩余物料在周轉罐2內自循環，手動降低均質機壓力至零，停運均質機，停運均質泵，關閉閥門，均質完成。

2 脂肪乳注射劑工程設計要點探討

生產工藝的工程設計，關鍵設備、儀器儀表等的選型，正確的安裝方式，豐富的調試經驗等細節問題均能決定脂肪乳產品生產的成敗。

2.1 主要設備選型及注意事項

2.1.1 管線式乳化機

管線式乳化機主要結構是定子和轉子系統，將一個相或多個相高效、快速、均勻地分布到另一個連續相中，轉子高速旋轉所產生的高切線速度和高頻機械效應帶來的強勁動能，使物料在定、轉子狹窄的間隙中受到強烈的機械及液力剪切、離心擠壓、液層摩擦、撞擊撕裂和湍流等綜合作用，從而使不相溶的固相、液相等瞬間均勻精細地分散乳化，經過高頻的循環往復，最終得到相對穩定的較高品質產品。物料從進料口進入，經高速剪切后，從出料口出來，可以連續操作，也可用于循環往復式工藝過程，與不銹鋼管路連接時建議采用衛生級軟管，具有柔性，便于對位，可減少系統振動的影響。

可根據不同的工藝要求配置多級定轉子組合和復合式結構。通常選擇三級定轉子結構，由于工作腔體內三組分散頭（定子+轉子）同時工作，乳液經過高剪切后，液滴更細膩，粒徑分布更窄，因而生成的混合液穩定性更好。三組分散頭均易于更換，適合不同的工藝應用。設備選型時應符合在線清洗/在線滅菌清潔標準，適用于制藥工藝生產，宜有相同的線速度和剪切率，以便擴大生產。

2.1.2 高壓均質機

高壓均質機：高壓均質機以高壓往復泵為動力傳遞及物料輸送機構，將物料輸送至工作閥（一級均質閥及二級乳化閥）部分。物料在通過工作閥的過程中，在高壓下產生強烈的剪切、撞擊和空穴作用，從而使液態物質或以液體為載體的固體顆粒得到超微細化。

均質機作為高壓設備，能夠將注射用水中的紅銹或離心泵機械密封損壞等產生的顆粒粉碎成極小的粉末分散到最終的產品中，即使通過最終的過濾及濕熱滅菌也不能去除，給最終產品質量帶來隱患。因而均質機前需要安裝過濾器來攔截大顆粒，關于過濾器的選擇，可以根據產品特性選擇相應的套筒式過濾器及濾芯，也可以選擇使用管道式過濾器。過濾器過濾精度需要根據脂肪乳產品的特性及均質設備的要求進行選擇，既要達到攔截顆粒的目的，又不能對脂肪乳的穩定性產生影響。

均質機進出液管路建議安裝衛生級軟管，均質機生產過程中的振動比較強烈，均質機進出液管路安裝軟管可以很好地解決設備聯動振動這個問題，更好地保護設備。

均質機設備對進料壓力有一定需求，可根據均質機廠商的要求設計均質機的進料壓力，通常采用壓空輸料或離心泵送料等方式實現。

此外，均質機設備不建議做在線滅菌，高溫滅菌對密封部件會有一定損傷，故不銹鋼管路設計時需要考慮滅菌管路跨接均質機。

2.2 空氣置換方案的設計

脂肪乳產品屬于厭氧性產品，對生產環境的氧含量限值要求較高，系統運行前罐內及管道中都是充滿空氣的，使用前需要將系統內的空氣盡可能地置換成氮氣，罐內空氣置換方案主要有：

（1）設計兩個氣體濾器，氮氣從其中一個濾器進入罐中，真空接到另外一個濾器上，通過氮氣和真空的連續置換，快速實現氮氣置換儲罐中的空氣，氮氣要求從儲罐底端通入，真空從罐頂接入，氮氣和真空閥門同時開啟并與罐頂的壓力傳感器聯動控制儲罐壓力，可以快速實現氮氣對儲罐內空氣的置換。

（2）通過氮氣和真空交替操作置換儲罐中的空氣，氮氣和真空均可從罐頂部接入，并與儲罐的壓力傳感器聯動，根據儲罐配備的壓力傳感器的數值切換真空和氮氣的氣動閥門，通過預抽真空—充氮—再抽真空—再充氮實現氮氣對儲罐內空氣的置換，此方案設計較為簡潔，也能夠較快速地實現空氣置換。

（3）將配液罐預先灌滿注射用水，罐頂通入氮氣，通過控制氮氣的通入速率和水的排放速率實現氮氣對儲罐中水的置換，使儲罐內充滿氮氣，此設計比較適用于體積較小的配液罐，操作相對比較復雜。

2.3 合理的空間布局

脂肪乳配液系統的工藝流程圖確認以后，根據流程圖及配液間的空間大小合理進行設備布局，能夠優化空間分布，減少藥液殘留，利于清洗和滅菌操作；另外，三維圖對于脂肪乳配液線的安裝也有非常重要的指導作用，工程師可以根據平面圖和工藝流程圖結合現場實際情況使用專業軟件繪制三維安裝圖，以便在安裝前及時發現問題，制訂相應解決策略，優化空間布局。

2.4 自控技術

全自動脂肪乳配液系統對于自控來說是一個比較大的挑戰，一個細節出問題就可能會對整個產品的生產產生比較大的影響。乳化循環和均質循環切換的時間、系統中殘液的控制、油相的最大化利用、水相和油相的等比例進料等都需要優異的自控技術支持。采用Simatic-TOP連接方式，可以大大縮短整個柜體的布置時間，同時，人為原因的故障率更低。在檢修方面，DP通信類電磁閥比普通電磁閥排故時間更短。Profibus-DP的電磁閥可使安裝時間大大縮短，且編程時其系統配置更簡潔，故障率更低，系統更穩定，針對藥廠來說，能長期確保生產穩定進行。

3 結語

脂肪乳需要根據產品的特性，通過實驗摸索合適的生產工藝。質量源于設計，如果開發階段就獲得了充分的工藝知識，形成合理的設計理念，對產品質量屬性和工藝參數有可靠的理解，并建立適當的控制策略，產品工藝流程始終在經過驗證能保證產品質量的范圍內運行，批次失敗的可能性就變得非常低，從而可以保證產品質量。