孕前促甲狀腺激素水平與妊娠早期自然流產相關性的 巢式病例對照研究

彭 茸，黃金園，顧華妍，任 鈞

（重慶市婦幼保健院/重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院婦產科，重慶 401147）

自然流產是指女性在自然狀態下發生的流產，在臨床妊娠中發生率較高的是孕周12 周以前的早期流產。因胚胎在早期著床尚不穩定，再加上孕婦本身壓力較大、生活環境污染、免疫功能異常、營養不良等都是造成妊娠早期自然流產的影響因素[1]。雖然臨床上常用雌、孕激素等常規檢查來預防自然流產，但仍有部分患者性激素水平正常卻出現自然流產甚至習慣性流產等現象。因此，尋找新的有效預防指標并給予有效干預，對減低早期自然流產發生率具有重要意義。促甲狀腺激素（TSH）是機體較為重要的生理激素，在胎兒生長、組織發育及神經系統的分化成熟中起著重要作用[2]。在妊娠早期合并TSH 升高在臨床較少見，且孕婦發病時表現不明顯，不易被發現。因此，本研究探討其與妊娠早期自然流產的關系，旨在為臨床進一步預測妊娠早期自然流產提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用巢式病例對照研究，選取2021年1月至12月重慶市婦幼保健院收治的300 例妊娠成功且妊娠周期在4～8 周孕婦為研究對象進行回顧性分析。對孕婦進行隨訪至妊娠12 周，根據有無早期自然流產分為自然流產組（59 例）和持續妊娠組（241 例）。本研究經重慶市婦幼保健院醫學倫理委員會批準。納入標準：①均經過超聲檢查確診，且為單個孕囊，尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）或血HCG 陽性；②平素月經周期為21～35 d；③既往無胚胎停育兒史，愿意隨訪至妊娠12 周。排除標準：①存在子宮腫瘤、染色體異常、免疫性疾病者；②合并全身感染、甲狀腺病史；③異位妊娠或丈夫精液異常；④女性生殖道感染、畸形者。

1.2 研究方法采用血清指標檢查、孕婦妊娠期前（0～3 個月以內）及妊娠后（4 周）空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min 轉速離心10 min，取上清液，采用全自動化學發光分析儀（德國SIEMENS 公司，型號：MS-Fast）檢測TSH、游離甲狀腺激素(FT4)、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）水平。記錄并對比兩組孕婦年齡、孕前身體質量指數（BMI）（3～6 個月）、身高、吸煙史、飲酒史、產次、孕次、不良孕產史、有無甲狀腺家族史、妊娠期合并癥、妊娠期前及妊娠期后TSH、FT4、TPO-Ab 指標。

1.3 觀察指標①分析影響妊娠早期自然流產的單因素；②分析孕前TSH 水平與妊娠早期自然流產發生率的相關性；③分析影響妊娠早期自然流產的相關因素。

1.4 統計學分析采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗；采用Spearman 進行相關性分析，多因素分析采用非條件Logistic 逐步回歸分析，以受試者操作特征（ROC）曲線分析孕前TSH 預測妊娠早期自然流產的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響妊娠早期自然流產的單因素分析 自然流產組孕婦孕前BMI＞24 kg/m2者占比、有妊娠期合并癥者占比及妊娠前后TSH 水平均高于持續妊娠組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 影響妊娠早期自然流產的單因素分析

2.2 孕前TSH 水平與妊娠早期自然流產發生率的相關性分析Spearman 相關性分析顯示，TSH 水平與妊娠早期自然流產發生率呈正相關（r=0.516，P＜0.05）。

2.3 孕前T S H 預測妊娠早期自然流產的R O C 分析 ROC 分析證實，孕前TSH 可用于妊娠早期自然流產的預測，曲線下面積分別為0.713，標準誤為0.047，95%CI為0.674～0.847，最佳截斷值為1.995 mIU/L，敏感度為76.00%，特異性為68.60%（P＜0.05）。孕前TSH 預測妊娠早期自然流產的ROC 曲線，見圖1。

圖1 孕前TSH 預測妊娠早期自然流產的ROC 曲線

2.4 影響妊娠早期自然流產的多因素Logistic 回歸分析將單因素分析中有差異信息納入多因素Logistic 回歸分析，以早期自然流產作為因變量，以孕前BMI、妊娠期合并癥、TSH 為自變量，并行量化賦值，見表2。經多因素Logistic 回歸分析證實，孕前體質量＞24 kg/m2、有妊娠期合并癥、孕前TSH＞1.995 mIU/L 均是妊娠早期自然流產的危險因素（P＜0.05），見表3。

表2 量化賦值

表3 影響妊娠早期自然流產的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

妊娠早期自然流產是不良妊娠結局的一種，常在妊娠12 周前發生。目前臨床上對于早期自然流產的病因研究除了遺傳、環境、內分泌和免疫因素外，還有50%的流產原因仍不明確[3]。母體內分泌疾病如甲狀腺功能異常也是導致自然流產的原因之一，其中孕期TSH 與不良妊娠結局之間的關系一直是近年來研究的熱點。TSH 是反映甲狀腺功能的指標之一，在妊娠早期TSH 水平異常，可影響胎兒出現低體質量及胎盤早剝等不良妊娠結局[4]。但臨床上研究妊娠前TSH 與自然流產之間的關系文獻較少。因此，本研究采取巢式病例對照研究孕前TSH 水平與妊娠早期自然流產的關系，以此為臨床孕前TSH 水平的標準值選取提供依據。

本研究發現，自然流產組孕前BMI＞24 kg/m2者占比、有妊娠期合并癥者占比高于持續妊娠組。經過多因素Logistic 回歸分析證實，孕前BMI＞24 kg/m2、有妊娠期合并癥均是妊娠早期自然流產的危險因素。這是源于產前BMI越高的孕婦機體內脂肪儲量越多，會使雌激素轉化的水平越高[5]。而雌激素可通過炎癥和免疫反應的直接或間接機制來調節致病菌群的易感性，因此雌激素水平越高，引起宮腔內炎癥、感染概率越高，從而增加了惡性轉化和功能異?；蚴軗p的風險[6]。同時肥胖還可導致脂代謝紊亂，造成孕婦體內氧化應激水平提高，增加自然流產率[7]。

甲狀腺是調節機體內新陳代謝、生長發育的內分泌腺體。TSH、TPOAb、FT4均是反映甲狀腺功能的指標。其中TPOAb 是反映甲狀腺自身免疫性疾病的主要指標，正常情況下，TPOAb 不溢出甲狀腺，當發生病變時可損壞濾泡細胞結構進入血液時，其水平升高[8]。TSH 由腺垂體分泌的激素，可調節控制甲狀腺活動，其水平升高，提示甲狀腺功能減退[9]。FT4是甲狀腺濾泡細胞合成及分泌的激素，一般呈游離形式進入血液中。妊娠早期孕婦合并甲狀腺功能異常較少，且早期表現不明顯。因此，甲狀腺功能應從孕前開始檢查。本研究結果顯示，自然流產組孕婦妊娠前后TSH水平均高于持續妊娠組，而兩組孕婦妊娠前后TPOAb、FT4水平比較，差異無統計學意義。Spearman 相關性分析顯示，TSH 水平與妊娠早期自然流產發生率呈正相關；ROC分析顯示，孕前TSH 水平預測妊娠早期自然流產的價值較高；多因素Logistic 回歸分析證實，孕前TSH＞1.995 mIU/L均是妊娠早期自然流產的危險。根據這一系列結果說明，妊娠前TSH 水平升高，會增加妊娠早期自然流產率。分析原因為TSH 在胎盤滋養層螺旋動脈侵入子宮內膜的過程中可起到調控作用。孕前TSH 升高提示甲狀腺儲備功能有所下降,而妊娠期可使甲狀腺功能進一步減低，導致妊娠早期甲狀腺功能不足是螺旋動脈侵入不足，從而影響胎盤形成及子宮胎盤血液循環，影響妊娠結局[10]。

綜上所述，孕前TSH 是預測妊娠早期自然流產的重要指標，其水平與妊娠早期自然流產發生率呈正相關，臨床應關注對備孕期婦女的TSH 水平篩查，必要時積極治療，以減低妊娠早期自然流產發生率。