妊娠早期孕婦同型半胱氨酸水平在判斷自然流產風險中的 價值研究

何學良，白春洋

（河南大學淮河醫院醫學檢驗科，河南 開封 475000）

自然流產是非人工方法引起的胚胎或胎兒自動脫離母胎而排除的現象，自然流產多發生于孕28 周前。調查顯示自然流產發病率有增加趨勢[1]，還可能形成習慣性流產，不僅影響孕產婦健康，還可能成為破壞家庭和睦關系的因素。因而，自然流產的判斷備受臨床關注。隨著研究深入，目前認為自然流產的發生與免疫系統失衡、血液高凝狀態密切相關[2]。同型半胱氨酸（Hcy）屬含硫氨基酸，高Hcy 水平是孕期高凝狀態和胎胚栓塞的重要誘因，可造成胎盤供血不足，影響妊娠結局[3]。但目前有關Hcy與自然流產的關系及臨床應用尚未形成共識，本研究通過回顧性分析，探討在妊娠早期血清Hcy 水平對判斷自然流產風險的價值，為臨床應用提供參考，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月至2021 年6 月在河南大學淮河醫院接受產檢的194 名孕婦為研究對象進行回顧性分析，根據是否發生自然流產分為流產組（22 例）和非流產組（172 例）。流產組孕婦月經時間3～7 d，平均月經時間（4.25±1.81）d；初潮年齡12～19 歲，平均初潮年齡（15.38±2.66）歲；初產婦13 例，經產婦9 例。非流產組孕婦月經時間3～8 d，平均月經時間（4.42±1.76）d；初潮年齡11～18 歲，平均初潮年齡（15.73±2.49）歲；初產婦107 例，經產婦65 例。兩組孕婦一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經河南大學淮河醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①人類絨毛膜促性腺激素（hCG）實驗陽性[4]，以全血hCG＞10 mIU/mL為結果陽性，均在河南大學淮河醫院接受產檢；②年齡≤45 歲；③臨床資料完整。排除標準：①有生殖道畸形者或合并子宮內膜異位癥及子宮腫瘤者；②合并溶血性貧血、白血病、血小板減少癥、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等疾病者；③有精神意識障礙病史者。

1.2 研究方法在孕4～8 周時抽取孕婦空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機（北京邁創醫療器械銷售有限公司，國械備20160684 號，型號：MF 200）以2 000 r/min離心15 min，取上清液送檢。采用全自動生化分析儀（深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司，粵械注準20162221253，型號：BC2200），以循環酶速率法檢測血清Hcy。

1.3 觀察指標①比較兩組孕婦臨床特征。記錄194 名孕婦自然流產發生率，記錄兩組孕婦基本情況，包括孕婦年齡（以年齡≥35 歲為高齡孕婦）、流產次數及孕早期感冒發生率。②比較兩組孕婦實驗室指標。實驗室指標包括血清葉酸、胎心率（FHR）、血清β- 絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）及睪酮（T）。采用化學發光法檢測血清葉酸水平、FSH、LH 及T 值，以放射免疫法檢測血清β-hCG。采用超聲[ 通用電氣醫療系統（中國）有限公司，蘇械注準20162061153，型號：LOGIQ V1]進行檢查，采用電子標尺測量胎心波間距，計算FHR。③分析影響產婦自然流產的相關因素。④分析不同指標判斷自然流產風險的價值。

1.4 統計學分析采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據處理。計量資料以±s表示，組間比較行獨立t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，以多因素Logistic 分析法分析自然流產的相關因素，以受試者操作特征（ROC）曲線分析預測價值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦臨床特征比較194 名孕婦中自然流產22例，發生率為11.34%。流產組孕婦年齡高于非流產組，流產次數和孕早期感冒占比高于非流產組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦臨床特征比較 [例(%)]

2.2 兩組孕婦實驗室指標比較流產組產婦血清葉酸、FSH 及FHR 水平均顯著低于非流產組，血清Hcy、LH及T 值水平均高于非流產組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），兩組孕婦血清 β -hCG 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組孕婦實驗室指標比較(±s)

表2 兩組孕婦實驗室指標比較(±s)

注：Hcy：同型半胱氨酸；FHR：胎心率；β-hCG：β-絨毛膜促性腺激素；FSH：卵泡刺激素；LH：黃體生成素；T：睪酮。

組別 例數 血清Hcy(μmol/L) 血清葉酸(ng/mL) FHR(次/min) 血清β-hCG(mIU/mL) 血清FSH(mU/mL) 血清LH(mU/mL) 血清T(ng/mL)流產組 22 11.94±3.85 9.23±2.67 108.34±16.76 70 159.33±6 541.08 5.71±1.29 11.30±3.29 52.20±18.45非流產組 172 9.83±3.11 12.18±3.94 136.12±20.45 68 918.42±7 574.34 6.46±1.33 8.46±2.52 31.78±12.34 t 值 2.913 3.409 6.110 0.734 2.499 4.796 6.860 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 影響自然流產的多因素Logistic 分析將可能影響自然流產的相關因素賦值，見表3，將賦值后的相關因素納入Logistic 多因素模型，分析結果顯示，高齡、血清Hcy、FHR 及T 值異常升高是自然流產的高危因素（P＜0.05），見表4。

表3 影響自然流產的相關因素賦值

表4 影響自然流產的多因素Logistic 分析

2.4 不同指標判斷自然流產風險的價值分析分別以血清Hcy、年齡、FHR 及血清T 單項及以Hcy 為基礎聯合檢測概率值為檢驗變量，以是否發生自然流產為狀態變量，繪制ROC 曲線，結果顯示血清Hcy、FHR 及T 值三項檢測對判斷自然流產風險的AUC 達0.872（SE=0.075，P=0.002，95%CI=0.690～1.000），敏感度和特異度分別為0.913 和0.730，見圖1、圖2、表5。

表5 血清Hcy 單項和聯合檢測判斷自然流產的ROC 分析結果

圖1 單項指標判斷自然流產的ROC 曲線

圖2 聯合檢測判斷自然流產的ROC 曲線

3 討論

自然流產病因復雜，其發病機制尚未完全闡明，可分為胚胎因素和母親因素。早期流產常見的原因是胚胎染色體異常、孕婦內分泌異常、生殖器官畸形、生殖道感染、生殖道局部或全身免疫異常等；而晚期流產多由宮頸功能不全、母兒血型不合等因素引起。Hcy 是蛋氨酸代謝的中間產物，正常妊娠期間，隨著胎兒生長發育，對必需氨基酸Met 需求量逐漸增加，引起Hcy 甲基化[5]。因而，Hcy在孕早期逐漸降低，在孕中晚期達到最低值，并維持至產前，在分娩后逐漸恢復正常。而若Hcy 在孕期異常升高，可造成血管內皮細胞屏障功能障礙，并影響細胞骨架重塑，損害細胞內皮功能，并使絨毛血管數量降低，使胎兒胚胎血供不足和生長發育障礙，最終導致流產[6]。近年來還有研究發現高濃度Hcy 具有胚胎毒性，Hcy 代謝過程中大量的氧自由基被分泌，增加氧化應激，誘導細胞凋亡，并增加胎盤血栓栓塞發生率，成為自然流產的誘因[7]。因而，孕早期Hcy 檢測將有助于判斷自然流產風險。本研究通過多因素Logistic 分析，結果也證實血清Hcy 異常升高是自然流產的獨立高危因素。

本研究還顯示，血清T 也是自然流產的高危因素，T 屬雄性激素，T 表達水平異常升高可破壞顆粒細胞功能，并影響卵子和胚胎質量，甚至造成雌激素、孕激素分泌不足，使卵泡和黃體不能正常成熟，最終影響孕期受精、著床及胎兒發育，造成流產[8]。血清Hcy 與T 從不同途徑參與了自然流產的誘因機制。兩者聯合將有助于進一步提高判斷自然流產的準確性。本研究結果也證實，血清Hcy 與T 聯合判斷的AUC 達0.819，提示在孕早期監測血清Hcy 與T 有助于指導臨床進行早期干預。此外，FHR 也是自然流產的獨立影響因素。正常孕婦在妊娠第4 周時可發現心管搏動，在第5 周以后可經陰道超聲探及，以后FHR 逐漸增加，在第9 周達到峰值，以后開始下降，維持140 次/min 左右[9-10]。在孕早期若FHR 異常降低，多提示胚胎發育異常，自然流產風險增加，應盡早行進一步檢查，明確原因，積極采取保胎措施。本研究結果也顯示，血清Hcy、T 及FHR 三者聯合對自然流產的敏感度達0.913，說明孕早期聯合檢測血清Hcy、血清T 及FHR 能提高預測自然流產的準確性，提高檢出率，對指導臨床早期干預，改善妊娠結局具有較高價值。

但本研究顯示，年齡與Hcy 聯合并未顯著提高預測價值，這可能是高齡孕婦自然流產多與妊娠糖尿病及血管的高凝狀態相關，而Hcy 可能僅是引起高齡孕婦流產的病因之一[11]。因而兩者引起流產的作用機制可能存在重疊，并不能顯著提高自然流產篩查的敏感性。袁寧等[12]研究也發現Hcy 并非高齡孕婦自然流產的獨立影響因素，而是小于35 歲孕婦流產的高危因素，這可能與不同年齡孕婦自然流產的病因不同有關。因此，對于非高齡產婦，尤其應注意孕期血清Hcy 異常升高，早期關注血清Hcy 水平對于識別自然流產具有重要意義[13]。

綜上所述，妊娠早期孕婦血清Hcy 與自然流產具有顯著相關性，將血清Hcy 與FHR 及血清T 聯合將顯著提高判斷自然流產的準確性，具有較高應用價值。