六味地黃湯聯(lián)合達(dá)格列凈治療早期2 型糖尿病腎病的 臨床效果及對(duì)尿微量白蛋白的影響分析

張文鐘，將國(guó)艷，伍基優(yōu)，劉金生

（樂昌市中醫(yī)院急診科，廣東 韶關(guān) 512200）

2 型糖尿病腎病（type 2 diabetic nephropathy，T2DN）是常見的糖尿病慢性微血管并發(fā)癥，T2DN 以腎小球?yàn)V過(guò)率降低為主要病理表現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展，T2DN 進(jìn)入臨床蛋白尿期，可引起腎功能衰竭和尿毒癥，最終導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生[1]。有研究顯示，進(jìn)入臨床蛋白尿期的T2DN患者治愈率僅2.74%，而早期T2DN 患者治愈率可達(dá)70%以上[2]。因此，早期治療對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。達(dá)格列凈屬鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，研究顯示，達(dá)格列凈可通過(guò)抑制腎近曲小管的重吸收作用，促進(jìn)葡萄糖的排泄，達(dá)到治療目的[3]。六味地黃湯出自《景岳全書》，是中醫(yī)滋陰補(bǔ)腎經(jīng)典方，既往有報(bào)道將其用于早期T2DN，獲得顯著效果[4]。本研究探討六味地黃湯與達(dá)格列凈聯(lián)合用于T2DN 的療效和應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取樂昌市中醫(yī)院2021 年6 月至12 月收治的160 例早期T2DN 患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組、C組及D組，各40 例。A組患者中男性25 例，女性15 例；年齡24～65 歲，平均年齡（44.56±13.27）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～26 kg/m2，平均BMI（22.12±2.58）kg/m2；病程1～8 年，平均病程（4.83±2.07）年；糖化血紅蛋白（HbA1c）5.50%～7.00%，平均HbA1c（6.14±0.72）%。B組患者中男性21 例，女性19 例；年齡22～62 歲，平均年齡（45.06±12.83）歲；BMI 19～25 kg/m2，平均BMI（22.38±2.71）kg/m2；病程1～9 年，平均病程（4.48±2.16）年；HbA1c 5.00%～7.00%，平均HbA1c（6.08±0.81）%。C組患者中男性22 例，女性18 例；年齡26～64 歲，平均年齡（45.77±14.05）歲；BMI 19～26 kg/m2，平均BMI（22.72±2.62）kg/m2；病程1～9 年，平均病程（4.67±2.30）年；HbA1c 5.20%～6.80%，平均HbA1c（6.11±0.92）%。D組患者中男性24 例，女性16 例；年齡25～63 歲，平均年齡（45.52±14.37）歲；BMI 19～26 kg/m2，平均BMI（22.61±2.40）kg/m2；病程1～10年，平均病程（4.67±2.40）年；HbA1c 5.32%～7.00%，平均HbA1c（6.20±0.79）%。4組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)樂昌市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)》[5]和《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[6]中早期T2DN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證分型為腎陰虧虛型；②患者尿微量白蛋白（mAlb） 30～300 mg/24 h；③年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 型糖尿病者；②對(duì)治療藥物過(guò)敏者；③妊娠或哺乳期患者；④合并嚴(yán)重感染、嚴(yán)重大血管病變者；⑤精神或意識(shí)障礙者；⑥正在服用影響糖代謝的藥物者。

1.2 治療方法4組患者均進(jìn)行常規(guī)治療。口服依那普利（上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021938，規(guī)格：10 mg/片），10 mg/次，1 次/d；口服二甲雙胍[重慶科瑞制藥（集團(tuán)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H50020322，規(guī)格：0.25 g/片]，0.25 g/次，2 次/d。B組患者在上述基礎(chǔ)上口服達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg/片），5 mg/次，1 次/d；治療1周后，若患者空腹血糖（FBG）＞5.6 mmol/L 或餐后2 h血糖（2 hPG）＞7.8 mmol/L，達(dá)格列凈增量至10 mg/次，1 次/d；若患者FBG＜5.6 mmol/L 或2 hPG＜7.8 mmol/L，達(dá)格列凈劑量為5 mg/次，1 次/d。C組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用六味地黃湯。組方：熟地黃20 g，山茱萸15 g，淮山藥10 g，丹皮10g，澤瀉10 g，茯苓10 g。1 劑/d，由樂昌市中醫(yī)院煎藥房煎制，中藥加水600 mL 煎煮至300 mL，平均分成兩份，150 mL/次，2 次/d。D組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈與六味地黃湯，達(dá)格列凈用法與B組相同，六味地黃湯的用法與C組相同。4組患者均治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)①比較4組患者治療效果。在治療后評(píng)定療效，按中醫(yī)證候積分量化表記錄治療前后積分[7]，按尼莫地平法計(jì)算療效指數(shù)（n）=（治療前-治療后）積分/治療前積分×100%，顯效：n≥70%；有效：30%≤n＜70%；無(wú)效：n＜30%。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。對(duì)各組顯效、有效及無(wú)效病例數(shù)進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，以評(píng)估整體療效。②比較4組患者mAlb和尿白蛋白/肌酐（UACR）水平。于治療前后收集患者清晨尿液5 mL，采用醫(yī)用離心機(jī)[安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司，皖合食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2009 第1410090 號(hào)，型號(hào)：KDC-12 型]以3 000 r/min 離心10 min，取上層尿液，用全自動(dòng)血液生化分析儀[奧林巴斯中國(guó)有限公司，國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2003 第2400598 號(hào)，型號(hào)：AU640型]以免疫比濁法檢測(cè)mAlb，采用酶比色法檢測(cè)尿肌酐水平，計(jì)算UACR 水平。③比較4組患者炎癥因子水平。于治療前后采集患者3 mL 空腹肘靜脈血，以3 500 r/min離心10 min，取上清液，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α），試劑盒由江萊生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s表示，多組間比較行方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者治療效果比較D組患者治療總有效率和整體療效均高于其他3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 4組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 4組患者mAlb 和UACR 水平比較治療前4組患者mAlb 和UACR 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4組患者mAlb 和UACR 水平低于治療前，且D組低于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 4組患者mAlb 和UACR 水平比較（±s)

表2 4組患者mAlb 和UACR 水平比較（±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。mAlb：尿微量白蛋白；UACR：尿白蛋白/肌酐。

組別 例數(shù) mAlb(mg/L) UACR(μg/mg)治療前 治療后 治療前 治療后A組 40 70.38±13.54 45.67±8.58* 20.23±6.62 15.85±4.34*B組 40 72.19±15.08 38.34±10.10* 21.09±7.19 11.18±3.90*C組 40 69.76±14.34 34.19±11.32* 19.86±5.37 10.72±3.66*D組 40 73.44±12.62 28.45±9.45* 22.17±6.48 9.10±2.59*F 值 0.585 21.371 1.014 24.833 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 4組患者炎癥因子水平比較治療前4組患者血清hs-CRP、IL-6 及TNF-α 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后4組患者血清hs-CRP、IL-6 及TNF-α 水平低于治療前，且D組低于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 4組患者炎癥因子水平比較（mg/L，x）

3 討論

T2DN 的特點(diǎn)為不可逆性發(fā)展，隨著病情進(jìn)展，可導(dǎo)致終末期腎病，在進(jìn)入臨床腎病Ⅲ期后，腎功能迅速惡化。因而早期診斷和治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前，對(duì)于T2DN，除常規(guī)飲食和血糖管理外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）治療因其降壓和腎保護(hù)作用也成為T2DN 重要方法，依那普利是新型ACEI 制劑，可抑制血管緊張素Ⅱ的合成和腎小球系膜細(xì)胞活性，從而擴(kuò)張微血管，保護(hù)腎小球功能。方草等[8]報(bào)道也證實(shí)依那普利可顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

達(dá)格列凈是近年來(lái)用于臨床的新型SGLT2 抑制劑，研究顯示，達(dá)格列凈對(duì)鈉離子的重吸收有顯著抑制作用，在這種作用影響下，遠(yuǎn)端腎小管尿液鈉離子水平顯著升高，刺激致密斑后，經(jīng)管球反饋收縮入球動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓，改善腎小球?yàn)V過(guò)[9]。研究也顯示，達(dá)格列凈可保護(hù)腎功能，改善HbA1c 和mAlb 水平[10]。T2DN 根據(jù)其臨床表現(xiàn)屬于中醫(yī)消渴病范疇，腎為先天之本，腎精匱乏，陰氣耗損，發(fā)為消渴，故早期以腎陰虧虛多見，癥見口干咽燥、腰酸尿濁等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究也顯示，六味地黃湯對(duì)T2DN 腎皮質(zhì)細(xì)胞凋亡具有顯著抑制作用，改善肌酐和尿蛋白清除率，降低UACR 水平[11]。本研究顯示，治療后D組患者mAlb 和UACR 水平均比其他3組低，表明達(dá)格列凈與六味地黃湯聯(lián)合可減輕腎損傷，抑制病情進(jìn)展。

炎癥反應(yīng)與T2DN 病理進(jìn)程密切相關(guān)，IL-6 生物學(xué)活性強(qiáng)，在炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮關(guān)鍵核心作用，不僅可直接促進(jìn)炎癥反應(yīng)，還可加快B 細(xì)胞分化增殖，從而損害腎小球系膜細(xì)胞，使腎功能持續(xù)惡化，mAlb 水平升高。另外，hs-CRP 作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可加重腎小球高灌注水平和腎損傷。TNF-α 可通過(guò)刺激炎癥黏附細(xì)胞分泌，誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)T2DN 的發(fā)生發(fā)展[12]。因而，監(jiān)測(cè)血清炎癥因子水平有助于判斷病情和預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后D組患者血清炎癥因子水平比其他3組低，表明達(dá)格列凈與六味地黃湯聯(lián)合治療能抑制炎癥因子分泌、緩解病情，與趙娟朋等[13]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，D組患者總有效率顯著優(yōu)于其他3組，提示達(dá)格列凈與六味地黃湯聯(lián)合治療有助于提高療效，這與其抑制炎癥反應(yīng)、改善mAlb 和UACR 水平相關(guān)。

綜上所述，達(dá)格列凈與六味地黃湯聯(lián)合治療T2DN 效果顯著，有助于抑制炎癥反應(yīng)、改善mAlb 水平。