血清Cys-C水平與臨床期糖尿病腎病病情的相關性研究

張亞奧，文建全，張春容

1.重慶醫科大學附屬永川醫院全科醫學，重慶402160；2.四川省巴中市中心醫院急診科，四川巴中 636000；3.重慶醫科大學附屬永川醫院急診科，重慶402160

糖尿病作為一種非常常見的慢性疾病，預計在2045年將達到6.29億患者，且中國的糖尿病發病率較高(10.9%)[1]。高發病率的同時伴隨著各種慢性并發癥的產生，糖尿病腎病(DN)是最為嚴重也是最典型的并發癥之一，是導致終末期腎衰竭(ESRD)的主要病因[2]。

目前公認且普遍使用的診斷標志物有清蛋白尿、腎小球濾過率(eGFR)等[3]，但蛋白尿的檢測有很多局限性，如變異性較大、敏感性較低、不能預測腎臟預后、對DN存在非特異性等缺點[4]。eGFR在目前通常使用血肌酐(Scr)計算，但后者受限于患者性別、年齡、飲食、運動量、感染等因素，可能會對檢測結果產生較大的影響[5]。胱抑素C(Cys-C)是反映eGFR變化的內源性標志物，與GFR有較高的相關性，且這種相關性不會受到炎癥、肌肉質量、性別、身體成分和年齡(12個月后)[6]的干擾。已有多項研究證實了Cys-C對于DN早期的診斷價值[7-8]，也有多項研究對Cys-C聯合其他指標在DN中的診斷與預測價值進行了探討[9-10]。但在實際臨床工作中，Cys-C水平在腎臟疾病的診斷、病情評估、療效評估、預后評估、并發癥預測中的臨床價值未被重視，關于Cys-C水平對臨床期DN的臨床價值研究較少。基于此，本文擬通過回顧性研究的方式分析血清Cys-C水平與臨床期DN病情的關系，以期為臨床期DN的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年6月至2022年6月重慶醫科大學附屬永川醫院收治的509例診斷為臨床期DN的患者資料，依據《中國2型糖尿病防治指南：2020年版》[11]中的分類標準，按eGFR水平分為DN Ⅲ期[30～59 mL/(min·1.73 m2)]、Ⅳ期[15～<30 mL/(min·1.73 m2)]、Ⅴ期[<15 mL/(min·1.73 m2)或透析]。Ⅲ期患者232例，其中男127例、女105例，年齡22～90歲、平均(62.97±13.16)歲；Ⅳ期患者124例，其中男69例、女55例，年齡31～93歲、平均(64.23±12.6)歲；Ⅴ期患者153例，其中男81例、女72例，年齡43～84歲、平均(62.79±11.13)歲。3組性別、年齡比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象或其家屬簽署知情同意書，本研究經重慶醫科大學附屬永川醫院倫理委員會審核通過。納入標準：(1)按照《中國 2 型糖尿病防治指南：2020 年版》[10]中的相關標準診斷為DN且有完整的臨床資料；(2)近期無腎毒性藥物使用史；(3)年齡≥18歲。排除標準：(1)合并嚴重并發癥，如休克、肝衰竭、急慢性心力衰竭等；(2)既往患有精神疾病；(3)女性患者處于妊娠期或哺乳期；(4)存在免疫缺陷；(5)由其他疾病引起的腎臟疾病。

1.2方法 所有研究對象采集血液前禁食禁水8 h，于次日上午8點抽取3管靜脈血各3 mL,在含有分離膠的黃色促凝管中靜置30 min后以3 000 r/min離心10 min，分離上層血清后采用免疫比濁法檢測Cys-C、尿酸(SUA)、Scr水平，檢測儀器為日立生化分析儀7600-210型。

2 結 果

2.1不同臨床分期的DN患者Cys-C、SUA、Scr水平分析 Ⅴ期DN患者血清Cys-C、SUA、Scr水平均明顯高于Ⅲ期及Ⅳ期患者，Ⅳ期患者血清Cys-C、SUA、Scr水平均明顯高于Ⅲ期患者，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同臨床分期DN患者的血清Cys-C、SUA、Scr水平比較[M(P25，P75)]

2.2血清Cys-C、SUA、Scr水平與臨床期DN的相關性 通過Spearman相關性分析的結果顯示Cys-C、SUA、Scr水平與臨床期DN分期呈正相關(r=0.712、0.181、0.657，P<0.05)。

2.3血清Cys-C、SUA、Scr水平診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN的ROC曲線分析 以Ⅲ期患者作為對照，繪制ROC曲線，結果顯示Cys-C、SUA、Scr診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN的曲線下面積分別為0.848、0.506、0.832。見表2、圖1。

表2 血清Cys-C、SUA、Scr診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN的效能

圖1 Cys-C、SUA、Scr診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN的ROC曲線

3 討 論

DN是一種進展較快的疾病，根據eGFR和清蛋白排泄率可分為5期，其中Ⅰ、Ⅱ期為臨床前期，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期為臨床期，通常情況下，臨床上把Ⅲ期叫早期DN，Ⅴ期叫臨床終末期DN。在早期階段糖尿病患者多無明顯的臨床癥狀，在出現不適時就診往往已經發生腎功能損害，大多數患者出現終末期腎臟病的時間較短，最終需要腎臟替代治療才能維持生命[12]，因此，探索更好的評估DN病情進展的標志物是非常重要和必要的。

Cys-C是一種屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族的非糖基化蛋白，人體內所有的有核細胞均能合成Cys-C[13]。它不由腎近端小管分泌，而且能夠自由通過腎小球膜過濾，在腎臟中被完全代謝[14]，正常情況下，腎臟的合成速率和排泄速率是決定該物質在體內水平的主要因素。腎臟病理損害越嚴重，過濾Cys-C的時間越長，其在體內蓄積越不易排出，最終就會導致血清中Cys-C水平越高。反之，腎小球病理損害越輕，過濾血清Cys-C的時間縮短，血清Cys-C水平也會降低。也就是說，Cys-C在血液中的水平實際上只取決于eGFR，而不會受其他代謝過程的影響[15]。

本研究結果顯示，處于Ⅳ期的DN患者血清Cys-C、SUA、Scr水平明顯高于Ⅲ期，Ⅴ期患者的血清Cys-C、SUA、Scr水平明顯高于Ⅲ、Ⅳ期，血清Cys-C、SUA、Scr水平與臨床期DN分期呈正相關。血清Cys-C水平與臨床期DN病情程度呈正相關的主要原因與DN的發病機制有關。目前DN的發病機制尚未完全闡明，較為認可的理論主要包括代謝紊亂、遺傳因素、氧化應激、炎癥機制等方面[16]，比如，糖尿病患者高血糖相關的糖脂代謝異常、蛋白激酶C被激活、多元醇通路被激活、細胞氧化與被氧化之間平衡被打破、胰島素抵抗等導致體內活性氧(ROS)合成增加，過度的ROS激活一系列的凋亡酶[17]，最終導致腎小球基底膜和系膜發生病理損傷，影響eGFR，影響血清Cys-C濾過速度。因此，反過來，血清Cys-C水平可以間接反映腎小球基底膜和系膜病變程度，進一步反映腎小球的濾過率狀態，從而預測臨床期DN的病情程度狀態。本研究關于血清Cys-C、SUA、Scr診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN的ROC曲線分析也顯示，相較于SUA與Scr，血清Cys-C水平能更準確診斷臨床Ⅳ、Ⅴ期DN患者的病情進展情況。

綜上所述，血清Cys-C水平與臨床期DN病情密切相關，且與SUA、Scr相比，血清Cys-C水平對臨床期DN有更好的評估價值。但由于本文是橫斷面研究，未來還需前瞻性的縱向研究以進一步證明血清Cys-C水平的價值。