血液病住院患者感染腸道致病菌的臨床特點及危險因素*

胡 波，齊 凌，盧 瑋，李 菲△

1.南昌大學第一附屬醫院血液科，江西南昌 330006；2.江西省血液病臨床醫學研究中心，江西南昌330006

腸道是許多微生物的重要宿主，腸道微生物組成與越來越多的健康狀況有關，盡管理想健康腸道的微生物組成尚未明確，但微生物多樣性提供了微生物組內不同功能基因庫的潛力，可對宿主產生有益影響，對健康或免疫功能低下的個體均可提供至關重要的保護[1-3]。而致病性微生物群的存在會破壞正常腸道微生物群，病原體的過度生長會導致腹痛、出血性腹瀉、偽膜性結腸炎、毒素介導的溶血性尿毒癥綜合征等，嚴重的可引起死亡[2]。在住院患者中，腹瀉隨后又會導致致病性病原體傳播到醫療環境中。更重要的是，當腸道黏膜屏障受損時，腸道微生物可能會轉移到腸道以外，導致深層組織和血液感染[4]。

血液病包括白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、貧血等多種疾病，由于患血液病的人群免疫力低下、化學藥物損傷、廣譜抗生素使用，導致這類疾病患者感染腸道致病菌的風險大幅度增加，也增加了腸道致病菌感染轉為血流感染的可能，進而加重患者病情[5-7]。國內關于血液病患者腸道致病菌的研究非常少見，因此本研究回顧性分析血液病住院患者感染腸道致病菌的臨床特點及相關危險因素，為腸道致病菌感染的早期識別提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 對2019年2-11月在南昌大學第一附屬醫院住院并進行糞便腸道微生物檢測的血液病患者進行回顧性調查，選擇糞便細菌培養分離出腸道致病菌的血液病住院患者50例作為觀察組，并以同期66例無腸道致病菌的血液病患者作為對照組。

1.2方法 通過設計的調查表收集所有患者的臨床資料，主要包括以下方面:患者人口學特征 (性別和年齡)、血液病類型、腸道致病菌類型、疾病狀態(初治、復發、緩解)、總住院時間、消化道癥狀、肛周感染、侵入性操作、反復住院史、藥物治療史(化療史、1個月內使用糖皮質激素、2個月內使用質子泵抑制劑)以及3個月內抗菌藥物暴露史。

2 結 果

2.1兩組患者臨床資料比較 兩組患者年齡、性別以及血液病分布差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組具體致病菌類型中腸球菌占比最高(40.0%)，其次為真菌(8.0%)、銅綠假單胞菌(6.0%)、嗜麥芽窄食單胞菌(2.0%)，其他不明確菌類占44.0%。感染腸道致病菌的血液病住院患者繼發血流感染2例，感染的腸道致病菌均為腸球菌。觀察組血液疾病分布中急性髓系白血病是最常見的，占56.0%，其次為淋巴瘤(12.0%)、急性淋巴細胞白血病(8.0%)。見表1。

觀察組患者的初治人群比例明顯低于對照組(P<0.05)，而有反復住院史、化療史及3個月內青霉素類抗菌藥物、替加環素、碳青霉烯類抗菌藥物暴露史的比例明顯高于對照組(P<0.05)。在復發或緩解疾病狀態、中性粒細胞缺乏、住院時間、消化道癥狀、肛周感染、侵入性操作、1個月內使用糖皮質激素、2個月內使用質子泵抑制劑及3個月內頭孢菌素、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗菌藥物、替考拉寧、利奈唑胺暴露史方面，兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較或 n(%)或M(P25,P75)]

續表1 兩組患者臨床資料比較或 n(%)或M(P25,P75)]

2.2血液病住院患者感染腸道致病菌的風險因素 以是否感染腸道致病菌為因變量，初治、反復住院史、化療史及3個月內青霉素類抗菌藥物、替加環素、碳青霉烯類抗菌藥物暴露為自變量進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，3個月內青霉素類及碳青霉烯類抗菌藥物暴露是血液病住院患者感染腸道致病菌的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 血液病住院患者感染腸道致病菌的危險因素分析

3 討 論

腸道微生態是人體內復雜和重要的有機組成部分，人體中腸道菌群數量達400～500種[8]。研究發現腸道微生物多樣性具有幫助免疫系統成熟、產生短鏈脂肪酸、合成維生素，以及對潛在病原體定植產生屏障等多種作用，有助于抵抗外源微生物的定植(即定植抗性)[9-10]。血液病患者化療藥物相關的腸道炎癥或抗菌藥物處理可增加結腸上皮的氧化作用，從而破壞厭氧環境、驅動兼性厭氧菌的擴張，而導致腸道致病菌存在，進而成為優勢群體，減少有益微生物的數量[2]。尤其對于免疫力低下的血液病患者，腸道致病菌定植亦是發生血流感染的早期步驟[11-13]。因此對于血液病患者腸道致病菌感染的早期識別及預防極其重要。

本研究結果顯示腸道致病菌繼發血流感染概率達4.0%，這與黃細蓮等[14]研究耐碳青霉烯類腸道定植菌繼發血流感染率類似。在腸道致病菌具體類型中，腸球菌占比最高(40.0%)，其次是真菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌。研究發現廣譜抗菌藥物的廣泛使用和侵入性設備的應用是導致腸球菌成為醫院感染重要病原體的主要因素[15]，血液病患者是感染腸球菌的高危人群。菌血癥是由腸球菌引起的最常見和最重要的感染之一[15-17]，本研究也體現了這一點，發生血流感染的微生物均為腸球菌。眾所周知，在免疫力低下的血液病患者中真菌感染率顯著增加[18]，真菌一直是血液科醫生防范粒細胞缺乏期白血病患者感染的重點菌屬。銅綠假單胞菌及嗜麥芽窄食單胞菌是血液病患者感染耐碳青霉烯類腸桿菌的重點菌屬，與病死率相關[19-21]。

本研究對存在腸道致病菌感染的血液病住院患者進行分析，發現急性髓系白血病患者發生腸道致病菌感染的風險最高，這與既往研究結果一致[22-23]。其次是淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病。急性髓系白血病是成年人中最常見的急性白血病[24]。而此類患者由于疾病特征，需要反復住院、化療及強力抗菌藥物治療，從而會誘發腸道微生物生態失調、總體微生物多樣性減少，導致有宿主防御作用的有益細菌的破壞，而致病菌的優勢增加[25]。這也提示臨床醫生對于上述血液病患者要注意腸道致病菌的預防。

本研究多因素Logistic回歸分析提示3個月內青霉素類和碳青霉烯類抗菌藥物暴露是血液病住院患者出現腸道致病菌感染的危險因素，這與既往研究結果相似[26]。通過單因素分析，本研究也注意到化療史、反復住院史和3個月內替加環素暴露史對腸道致病菌的影響。以上結果可能與血液病患者反復醫院暴露、使用全身性免疫抑制劑導致免疫防御功能受損及損傷腸黏膜、大量抗菌藥物暴露導致腸道微生態失衡引起腸道定植抗性喪失有關[3]。因此對于血液科醫師而言，盡管由于血液病的治療避免不了化療藥物的使用，也要致力于在臨床中如何減少患者的住院次數，并且須嚴格把握血液病患者青霉素類、碳青霉烯類抗菌藥物以及替加環素藥物的使用指征，尤其是前兩者。本研究單因素分析結果還顯示無腸道致病菌感染的血液病患者中初治占比高于感染腸道致病菌的患者，這也是可以理解的，因為初治的血液病患者相對于有血液病史的患者其化療、反復入院以及廣泛抗菌藥物暴露史顯著減少。

綜上所述，本研究得出以下結論：首先，3個月內青霉素類和碳青霉烯類抗菌藥物暴露是血液病患者感染腸道致病菌的獨立危險因素，這有助于識別早期腸道致病菌感染以及可能感染源；其次，急性白血病及淋巴瘤住院患者是感染腸道致病菌的高危人群；最后，腸球菌是血液病住院患者院內感染腸道致病菌的常見細菌。此外研究發現不同抗菌藥物類型暴露對腸道微生物群會產生不同影響[3]，因此今后本研究團隊可以進一步研究血液病住院患者抗菌藥物治療前后的腸道微生態變化，探討某些抗菌藥物對腸道微生物群的影響，為患者制訂個性化和優化的治療方案。