度普利尤單抗引起超敏反應1例報道并文獻復習

羅育武 郎德休 周欣 張淑娟 葉倩如

廣州市皮膚病防治所，廣州 510095

病例資料

患者男，58 歲，因“全身多形性皮疹伴瘙癢反復10 年，紅斑水皰9 d”于2021年12月29日入廣州市皮膚病防治所。患者10 年前無明顯誘因出現紅斑、丘疹、斑塊、結節，瘙癢明顯，反復發作，多次在本院門診就診按“特應性皮炎”治療，間斷口服各種抗組胺藥、小劑量糖皮質激素、雷公藤、沙利度胺等，及外用糖皮質激素藥膏，療效欠佳。于2021 年12 月18 日使用度普利尤單抗注射液600 mg 皮下注射，2 d后突然出現軀干、四肢大片紅斑，局部有水皰，伴疼痛、瘙癢，逐漸累及會陰部。平素體健，否認藥物或食物過敏史、過敏性鼻炎、哮喘病史，家族中無類似疾病史。體格檢查：生命體征平穩，心肺查體未見異常。皮膚科查體：軀干、四肢近端、外陰多發鮮紅斑片，部分融合，邊界欠清，中央可見散在水皰、黃紅色痂，紅斑邊緣見環狀鱗屑，周邊散在紅色丘疹，尼氏征（-）（圖1）。實驗室檢查示：血常規：白細胞計數15.09×109/L，中性粒細胞絕對值9.97×109/L，嗜酸粒細胞正常；大便隱血弱陽性；血沉22 mm/H；總免疫球蛋白（Ig）E 669 IU/ml；超敏C 反應蛋白、敏篩變應原檢測、抗核抗體譜、肝腎功、血電解質、血糖、心肌酶、梅毒指標、人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙肝、乙肝未見明顯異常。皮疹活檢組織病理示（圖2）：角化不全，漿痂形成，可見陳舊性水皰，灶性海綿水腫，真皮淺層血管擴張充血，血管周淋巴細胞、嗜酸粒細胞浸潤。排除其他誘發和引起皮疹的因素，并結合患者病史、臨床表現和病理檢查，我們認為度普利尤單抗是引起這次皮疹的原因，因此診斷“1.多形紅斑型藥疹；2.特應性皮炎”。給予初始劑量甲潑尼松龍40 mg/d靜滴，1周后患者的皮損有明顯改善出院（圖3）。患者出院停止糖皮質激素治療1 周后，在取得患者知情同意的情況下，我們取度普利尤單抗原液及其生理鹽水稀釋液（分為3 個濃度：1∶10、1∶100、1∶1 000）在雙前臂內側進行點刺試驗，結果皆為陰性。

圖1 患者治療前臨床照片：軀干、四肢近端、外陰和臀部的大片紅斑、丘疹，中央可見散在水皰、黃紅色痂，紅斑邊緣見環狀鱗屑

圖2 皮疹的組織病理：角化不全，漿痂形成，可見陳舊性水皰，灶性海綿水腫，真皮淺層血管擴張充血，血管周淋巴細胞、嗜酸粒細胞浸潤（HE染色；A：x40、B：x200）

圖3 患者治療后的臨床圖片

文獻檢索及結果

使用PubMed 文獻數據庫進行檢索，檢索出5 篇度普利尤單抗相關超敏反應的病例報道，見表1。6 例超敏反應表現包括蕁麻疹，血管性水腫，血清病樣反應，紅斑水皰，甚至潰瘍。女性發生率高于男性發生率（女4例，男2例）。潛伏期從即刻至10 d。

表1 度普利尤單抗引起超敏反應5例報道

討 論

度普利尤單抗，是一種全人源性單克隆抗體，可以抑制白細胞介素（IL）-4和IL-13信號傳導，進而減輕2型炎性反應，于2017 年被美國食品藥品監督管理局和歐盟批準用于治療特應性皮炎［6］，2019 年作為哮喘藥物上市，該藥在2020 年也獲得中國批準用于治療特應性皮炎。此外，它還用于慢性鼻竇炎伴鼻息肉、變應性性接觸性皮炎、變應性鼻炎等的治療［7］。盡管度普利尤單抗應用于多種疾病，顯示出良好的療效和安全性，但仍有少數特殊體質的人群發生不良事件。

度普利尤單抗引起的超敏反應發生率為0.1%～1.0%，主要表現為蕁麻疹，極少發生血清病（<0.01%）［8］。真實世界中，超敏反應表現除蕁麻疹和血清病樣反應外，還包括血管性水腫、紅斑水皰、甚至潰瘍（表1）。另外，本文6 例病例中女性多于男性，提示女性發生過敏風險更高，與既往研究結果一致［9］。

結合文獻回顧，度普利尤單抗誘導超敏反應可能有以下機制：（1）聚山梨醇酯是大多數的單克隆抗體的賦形劑，其可以激活補體，引起急性超敏反應和全身免疫刺激反應，其氧化降解產物還可作為半抗原發揮后續效應［10］；（2）Pichler［11］根據作用機理和結構將生物制劑不良反應分為5 類，其中β 型包括IgE、IgG 和T 細胞介導超敏反應，已有報道稱度普利尤單抗誘導β 型不良反應［4］；（3）度普利尤單抗與體內抗抗體形成抗原抗體復合物引起超敏反應。Ludriksone 等［4］在超敏反應后2 個月后進行過敏原試驗，度普利尤單抗斑貼及點刺試驗均陰性，而皮內試驗陽性，聚山梨醇酯點刺試驗及皮內試驗均陰性。而我們的病例及Treudler 等［3］的病例分別在2 周及4 周進行過敏原試驗均陰性。由此，我們建議發生度普利尤單抗超敏反應并停止治療后2 個月進行皮內試驗，同時檢測聚山梨醇酯溶液是否過敏。度普利尤單抗適用于二型炎癥性皮膚病的治療，尤其是特應性皮炎患者的福音，有過敏反應者，建議進行脫敏方案［12］，Lefevre和Nosbaum［1］報道的病例對于生物制劑的脫敏治療耐受性好。快速脫敏允許患者接受全劑量的該藥物治療，同時最大限度地減少過敏反應和治療失敗的風險，是值得推薦的措施。