尼妥珠單抗聯合替吉奧在胰腺癌晚期患者化療中的應用

朱婧

胰腺癌首選治療方法為手術，但其起病較為隱匿，具有高進展性，多數患者確診時為晚期，癌細胞多已發生廣泛轉移，且胰腺癌晚期患者體質較差，難以耐受手術與麻醉創傷，因此喪失手術治療的機會[1]。臨床對于胰腺癌晚期患者常采取化療、局部放療等治療方式。替吉奧為氟尿嘧啶類口服復合藥物，具有抗腫瘤作用，為胰腺癌晚期一線化療藥物[2]。但胰腺癌進展迅速，單一藥物作用療效欠佳，需聯合用藥，以增強療效。近年來，腫瘤分子靶向治療藥物不斷發展，為胰腺癌的治療提供了新的可能。尼妥珠單抗作為以表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)為靶點的人源化單抗藥物，可阻斷ECF-EGFR信號轉導通路，抑制腫瘤細胞增殖[3]。結合上述藥物作用機制，推測將尼妥珠單抗與替吉奧聯合應用于胰腺癌晚期患者中或可提高收益。基于此，本研究觀察尼妥珠單抗聯合替吉奧在胰腺癌晚期患者中應用效果，并對有效性和安全性進行分析，以期為臨床治療方案的選取提供參照，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年1月江蘇省屬海安市人民醫院收治的68例胰腺癌晚期患者作為研究對象，患者已簽署知情同意書。估算本研究所需樣本量，取α=0.05，β=0.1，標準差σ為1.57；對照組與觀察組平均值差值δ=1.21，計算得出每組樣本量N1=N2=28，依據失訪率20%計算，實際研究中，觀察組與對照組各需34例，總需68例患者。再利用計算機生成的隨機數字分成2組，每組34例。對照組中，男24例，女10例；年齡45～75歲，平均年齡(58.74±4.39)歲；體重指數18.56～25.63 kg/m2，平均(22.24±1.17)kg/m2；病程2～21個月，平均病程(9.23±1.34)個月；腫瘤部位：胰頭24例，胰體尾8例，胰頸2例；TNM分期：Ⅲb期11例，Ⅳ期23例。觀察組中男22例，女12例；年齡44～74歲，平均年齡(59.26±4.97)歲；體重指數18.42～25.71 kg/m2，平均(22.03±1.09)kg/m2；病程3～20個月，平均病程(9.84±1.47)個月；腫瘤部位：胰頭23例，胰體尾8例，胰頸3例；TNM分期：Ⅲb期14例，Ⅳ期20例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合《胰腺癌診療指南(2014)》[4]中胰腺癌診斷標準；②生存期臨床預測>3個月；③胰腺占位或胰腺轉移病灶最大直徑≥1 cm或病灶數≥1個；④TNM分期[1]為Ⅲb期、Ⅳ期；⑤認知功能正常，可配合完成本研究。

1.2.2 排除標準：①合并有心血管、腦血管、肝、腎或造血系統等嚴重原發性疾病；②既往有精神病史；③合并肝癌、膽囊癌等惡性腫瘤疾病；④近1個月內接受過抗腫瘤治療；⑤嚴重的骨髓抑制；⑥對尼妥珠單抗、替吉奧及其代謝物過敏；⑦因自動出院、轉科、轉院等特殊原因，中途退出治療。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：使用替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，治療，口服給藥，40 mg/次，2次/d，連續給藥4周后休息2周，連續治療6個月。

1.3.2 觀察組：于對照組基礎上，將100 mg的尼妥珠單抗注射液(百泰生物藥業有限公司，與250 ml 0.9%氯化鈉溶液充分混合后，以靜脈輸液的形式給藥，單次給藥時間應持續>1 h，給藥過程密切觀測患者身體狀況，1周/次，連續治療8周。

1.4 評價指標

1.4.1 臨床療效：參照相關標準[5]，①完全緩解：腫瘤病灶全部消失，并于4周后復測證實；②部分緩解：腫瘤病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少>50%或最大徑之和減少>50%，并于4周后復測證實，多病灶時無需全部病灶均縮小>50%；③穩定：腫瘤病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少>50%，或增加25%，未出現新病灶，并于4周后復測證實；④進展：至少1個病灶雙徑乘積或單徑增加>25%，或有新病灶萌出。臨床收益率=(完全緩解例數+部分緩解例數+穩定例數)/總例數×100%。

1.4.2 毒副反應：于治療期間，統計2組發生的毒副反應，并應用抗腫瘤藥物不良反應的分度標準[5]對治療期間出現的毒副反應進行分級，分為0～Ⅳ度。

1.4.3 生存情況：對2組患者進行12個月的隨訪，統計并比較2組隨訪期間的生存狀況(生存/病死)以及生存時間(以病死為終點事件)。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組臨床收益率(67.65%)明顯高于對照組(41.18%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=34,例(%)

2.2 2組毒副反應比較 觀察組白細胞減少、血紅蛋白減少、中性粒細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、食欲下降等毒副反應略高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者毒副反應比較 例(%)

2.3 生存情況 隨訪12個月，結果顯示，對照組中位生存時間估計值為5個月(95%CI：3.961～6.039)，觀察組中位生存時間估計值為7個月(95%CI：5.581～8.419)，運用Log rank法對胰腺癌晚期患者生存時間的差異進行檢驗，結果顯示，觀察組總體生存時間高于對照組(χ2=4.040，P=0.044)。見圖1。

圖1 2組患者生存函數圖

3 討論

胰腺癌的發生與長期吸煙、肥胖、胰腺慢性疾病等因素密切相關，患者病情進展十分迅速，確診時病情多已發展至晚期，此時已發生淋巴結轉移和遠處轉移，以至于大部分的患者失去手術指征，即使部分局部晚期胰腺癌患者可接受手術治療，但術后仍具有較高的復發率和轉移率，預后較差[6]。因此，進行科學、合理的藥物治療，對延長晚期胰腺癌患者生存期十分必要。替吉奧常被臨床用于治療晚期胰腺癌患者，為抗代謝化療藥物，可抑制腫瘤細胞增殖，雖取得一定療效，但患者生存期仍較短[7]。隨著分子生物學、基因組織學的發展，臨床研究重點向腫瘤微環境內的成分、相關信號轉導途徑轉移，其中EGFR為重點關注對象[8]。臨床研究顯示，胰腺癌細胞向四周浸潤和遠處轉移過程中EGFR信號通路呈現異常激活狀態，選擇性的對EGFR信號通路進行阻斷，可抑制胰腺癌進展[9]。尼妥珠單抗作為單克隆抗體，可減弱或終止EFGR信號轉導，發揮抗腫瘤增殖作用[10,11]。且韓春等[12]研究發現，晚期胰腺癌患者分別接受單純化療、尼妥珠單抗聯合化療，結果提示胰腺癌晚期患者應用化療方案與尼妥珠單抗聯合治療可延長中位生存期，且患者可耐受。因此，化療方案與尼妥珠單抗聯合治療胰腺癌晚期患者不失為較好的選擇。

本研究結果顯示，觀察組臨床收益率、總體生存時間較對照組高，說明胰腺癌晚期患者應用尼妥珠單抗聯合替吉奧治療可提高臨床收益率，延長生存期。替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復方制劑，經口服給藥后替加氟可在機體轉化為5-氟尿嘧啶(5-Fu)，而5-Fu可阻止脫氧尿甘酸甲基活化為脫氧胸苷酸，干擾腫瘤細胞合成DNA，阻礙腫瘤細胞進行有絲分裂，進而發揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶、奧替拉西鉀可對酶發揮抑制作用，維持血液和腫瘤組織中替加氟生成的5-Fu濃度,使5-Fu在血和腫瘤組織中維持時間延長，增強抗腫瘤作用[13,14]。尼妥珠單抗能夠與正常細胞和腫瘤細胞上的EGFR進行特異性結合，使EGFR介導的細胞內信號轉導通路阻斷，減少腫瘤細胞的營養供給，最終抑制機體內腫瘤細胞的增殖與轉移，有利于延長患者生存期[15]。同時，尼妥珠單抗還能夠直接激活抗體依賴性細胞介導的、補體依賴的細胞的毒性作用，進而殺傷腫瘤細胞，促進其凋亡[16]。因此，胰腺癌晚期患者應用尼妥珠單抗聯合替吉奧治療，可在抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶活性的同時抑制酪氨酸激酶磷酸化，進一步提高臨床收益率，延長患者生存期。

安全性方面，對比2組患者不良反應差異不顯著，說明胰腺癌晚期患者在替吉奧治療基礎上加用尼妥珠單抗不會明顯增加不良反應。究其原因，尼妥珠單抗對EGFR的親和力中等，能與腫瘤細胞表面EGFR雙價結合[17]。同時，尼妥珠單抗的選擇性較高，可在體內腫瘤組織中進行高攝取，在正常組織中實現低攝取，減少正常組織損傷，總體毒副作用相對較小，因而不會明顯增加胰腺癌晚期患者不良反應[18]。

綜上所述，尼妥珠單抗聯合替吉奧可提高胰腺癌晚期患者臨床收益率，延長生存期，且不增加不良反應。