“龍生九子，各不相同”——淺說“表觀遺傳”

蔣 原

提起“遺傳”相信大家都不陌生，我們一般意義上所理解的遺傳是指父母性狀通過繁殖傳遞給后代，從而使后代獲得其父母遺傳信息的現(xiàn)象。而傳遞的介質(zhì)是什么呢？毫無疑問那就是基因。由于后代的基因就是父母雙方基因的復(fù)制，而且這種復(fù)制相對來說是穩(wěn)定且可靠的，所以地球上的各個(gè)物種才呈現(xiàn)出了具有延續(xù)性的樣貌和行為，甚至有時(shí)候我們通過父母的外貌可以順利地找到人群中他們的孩子究竟是誰。

咱們中國自古就有的說法“龍生龍鳳生鳳，老鼠的孩子會打洞”就是這樣一個(gè)道理。其實(shí)仔細(xì)分析起來，這句古話還包含著兩個(gè)方面，暨遺傳的直接結(jié)果是外形特征的相似以及行為模式的相似，不得不說咱們的先民在這些方面樸素的認(rèn)知是全面而且客觀的。

什么是表觀遺傳

但是我們也常常聽說“龍生九子，各不相同”那這又是怎么回事呢？其實(shí)自然界還真有這樣神奇的現(xiàn)象，這一類現(xiàn)象就是我們今天討論的主題：表觀遺傳。不知道大家有沒有注意到這樣一個(gè)事實(shí)，雙胞胎在小時(shí)候總是非常像，有時(shí)候就連他們的父母或者老師都會認(rèn)錯(cuò)，但是隨著時(shí)間的推移，雙胞胎中有一定的比例，他們會開始越來越不像，有的高矮胖瘦出現(xiàn)差異，有些則是健康狀況各不相同，更有一些脾氣秉性都會大相徑庭。比如美國的一對同卵雙胞胎Sierra和她的姐妹Sienna，身為同卵雙胞胎的她們，擁有著完全一樣的基因，那按理說她倆就應(yīng)該生長得完全一樣或者非常相似才對，但是她們中的Sienna卻因?yàn)轭净嫉さ?沃爾克綜合癥（Dandy-Walker syndrome）導(dǎo)致腦室出口部閉塞從而引發(fā)了發(fā)育遲緩，讓二十歲時(shí)候的她們從長相上已經(jīng)完全看不出是同卵雙胞胎的影子。要知道丹迪-沃爾克綜合癥是一種由于基因缺陷而出現(xiàn)的疾病，那為什么具有完全相同基因的姐妹倆卻會只有一位不幸罹患此病而另一位卻完全健康呢？

要知道這一切究竟是怎么回事，我們還得簡單回顧一下基因是如何發(fā)揮作用的。每一個(gè)生物細(xì)胞中的DNA（脫氧核糖核酸）或RNA（核糖核酸），它們就像是儲存在每一個(gè)生命體內(nèi)的“菜譜”，按照菜譜來作出不同佳肴的過程就是生物體根據(jù)基因產(chǎn)生各類不同細(xì)胞、不同性狀的過程，這就是基因的表達(dá)。但是就像每位廚師都會做出不盡相同的菜肴一樣，基因的表達(dá)還會受到其他一些條件的影響，例如“甲基化”，我們可以粗略的將基因的甲基化比喻為這本“基因菜譜”的一些文字被遮蓋住了，另一些卻被劃上了重點(diǎn)線，這就導(dǎo)致了負(fù)責(zé)將基因信息表達(dá)為具體性狀的“廚師們”讀取到了不盡相同的信息，而正是由于不同的基因修飾，擁有完全相同基因的Sienna與Sierra姐妹倆體內(nèi)的小小“廚師”做出的“菜肴”就出現(xiàn)了不同，從而造成了最終在姐妹倆身體上的巨大差異。

表觀遺傳學(xué)機(jī)理（引自互聯(lián)網(wǎng)）

不同的基因修飾導(dǎo)致了讀取基因信息的不同，然而更為驚人的還在后邊，這種甲基化修飾居然可以通過某種方式遺傳給下一代。這種在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化就是我們今天的主題：表觀遺傳，而研究這一神奇現(xiàn)象的學(xué)科現(xiàn)在叫做“表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）”

表觀遺傳與獲得性遺傳

自從1859年查爾斯·達(dá)爾文提出了著名的進(jìn)化論之后，各路科學(xué)家以及非科學(xué)人士都開始了對于生命進(jìn)化和發(fā)展本質(zhì)的研究與探討。1866年孟德爾的豌豆實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)遺傳的規(guī)律性秘密，1910年摩爾根終于歷經(jīng)萬難獲得了第一只實(shí)驗(yàn)室條件下的突變果蠅，從而通過研究創(chuàng)立了基于染色體與突變的現(xiàn)代基因理論，1953年沃森和克里克首次發(fā)現(xiàn)了代表著生物遺傳學(xué)密碼的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，這一切都走在了基于基因研究的康莊大道之上，然而高歌猛進(jìn)的同時(shí)一個(gè)又一個(gè)尚未能得到解釋的現(xiàn)象卻也讓科學(xué)家們頭疼不已。

例如：人體的每一個(gè)細(xì)胞按理說都擁有完全一樣的DNA序列，那為什么有一些從干細(xì)胞發(fā)育成了肌肉細(xì)胞，而另一些卻“自覺地”發(fā)育成了腦細(xì)胞，還有一些發(fā)育成了表皮細(xì)胞等等？再例如世界上第一只克隆羊多利，它的基因與其“基因母親”完全一樣，但是為何它卻體型肥胖而且在6歲半時(shí)“壯年早逝”？

不勝枚舉的非常規(guī)現(xiàn)象讓科學(xué)家開始試著從不同角度看待遺傳與進(jìn)化這一極度復(fù)雜的問題。

對長頸鹿（右）長脖子之源的兩種解釋：A.拉馬克“用進(jìn)廢退”理論模型；B.達(dá)爾文“自然選擇”理論模型（引自互聯(lián)網(wǎng)）

其實(shí)早在1809年，法國博物學(xué)家拉馬克就曾經(jīng)提出過后天的性狀改變可以遺傳給下一代的早期進(jìn)化理論——獲得性遺傳理論，在這里我們把這一點(diǎn)概要地理解為“用進(jìn)廢退”，該理論的提出在當(dāng)時(shí)也引起了不小的轟動，擁有著不少支持者，這樣的理論聲稱，長頸鹿這樣的動物，就是在不斷向上夠取樹葉的過程中逐漸拉長了自己的脖子，而長脖子在一代又一代的努力中被不斷地拉長，最終成為了長頸鹿這一獨(dú)特的物種。這種說法雖然盛極一時(shí)，但是當(dāng)隨后更加完備的達(dá)爾文理論提出后，拉馬克理論卻逐漸成為了一些人的抨擊目標(biāo)，反對拉馬克主義的人，他們的論據(jù)似乎也是無懈可擊：難道后天鍛煉出強(qiáng)壯肌肉的爸爸就能直接生出個(gè)肌肉發(fā)達(dá)的孩子嗎？學(xué)識淵博的父母必然會擁有同樣聰明靈利的后代嗎？顯然，通過種種身邊的事實(shí)我們就可以判斷，這都是不可能的。

更有甚者，在19世紀(jì)末，德國著名動物學(xué)家魏斯曼做了一個(gè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)，他把兩只老鼠的尾巴剪掉，然后在它們生出小老鼠后再把小老鼠的尾巴也剪掉，目的就是看一看“沒有尾巴”這個(gè)后天才獲得的特征是否會遺傳給下一代，在重復(fù)了22代之后，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)老鼠依舊會產(chǎn)下尾巴完全健康的后代，這無疑是對拉馬克理論的一次重?fù)簟?/p>

然而，拉馬克主義這種看似太過理想化的理論體系卻在20世紀(jì)表觀遺傳學(xué)萌芽之后似乎重獲一線生機(jī)。20世紀(jì)80年代英國分子生物學(xué)家霍利戴根據(jù)DNA甲基化可改變基因活性這個(gè)共識，于1987年在一篇學(xué)術(shù)論文中提出“表觀遺傳”并引起了學(xué)術(shù)界的極大關(guān)注，自此之后對于該學(xué)科的研究才開始嶄露頭角。

在2013 年12月1日的《自然神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）發(fā)表了一篇“神奇”的有關(guān)表觀遺傳學(xué)的論文（Dias B G, Ressler K J.Parental olfactoryexperience influences behavior and neural structure in subsequentgenerations[J]. Nature Neuroscience, 2013, 17(1): 89-96.），論文基于一項(xiàng)非常有趣的實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)者埃默里大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家和精神病學(xué)家Kerry Ressler將老鼠放在一個(gè)具備電擊環(huán)境的黑暗箱子里，實(shí)驗(yàn)還使用了一種具有特殊氣味的無害氣體“苯乙酮”（類似水果味），當(dāng)釋放苯乙酮?dú)怏w時(shí)，位于小老鼠腳下的電擊開始，小鼠受到電擊當(dāng)然表現(xiàn)得極為不安和恐懼，經(jīng)過反復(fù)多次的苯乙酮+電擊刺激，小老鼠都對苯乙酮的氣味產(chǎn)生出條件反射式的恐懼，當(dāng)再放入苯乙酮?dú)怏w，即便沒有電擊，小老鼠也會顯得特別緊張焦躁。別急，這只是第一步，有趣的現(xiàn)象發(fā)生在這些小老鼠的后代身上，當(dāng)小老鼠產(chǎn)下后代之后，讓新生的小老鼠立即與它們的親生父母隔離，隔絕了知識性傳遞的可能性，但是這些新生的小老鼠雖然從未經(jīng)歷過電擊，卻也神奇地對苯乙酮?dú)馕懂a(chǎn)生了恐懼感！反觀從未經(jīng)歷過電擊的對照組小老鼠，它們卻對這種氣味完全沒有任何反應(yīng)。換句話說，父母一輩的“經(jīng)驗(yàn)型”性狀真的通過非基因的方式傳遞給了新出生的一輩。而這種對于苯乙酮的恐懼，甚至在數(shù)代之后還能明顯地觀察到。

魏斯曼的老鼠剪尾實(shí)驗(yàn)（引自互聯(lián)網(wǎng)）

在小鼠的鼻子內(nèi)，G蛋白偶聯(lián)受體Olfr151負(fù)責(zé)感知苯乙酮，研究者對這些恐懼苯乙酮?dú)馕兜摹半姄粜±鲜蟆斌w內(nèi)的精子的Olfr151基因啟動子位置的甲基化水平進(jìn)行了測序，發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)過訓(xùn)練的對照組普通小鼠相比，該區(qū)域的甲基化水平明顯降低，導(dǎo)致這些受過電擊的小老鼠的下一代，其嗅覺系統(tǒng)里，該基因較高表達(dá)，從而對該種氣體形成高敏感性與恐懼的條件反射。

Kerry Ressler的老鼠苯乙酮實(shí)驗(yàn)（引自互聯(lián)網(wǎng)）

這不得不說是一個(gè)神奇的現(xiàn)象，不知道讀者們在這里有沒有意識到，我們所介紹的第一個(gè)魏斯曼小老鼠的實(shí)驗(yàn)，雖然切掉尾巴的小老鼠還會生育出完整尾巴的后代這一事實(shí)無法反駁，但是如果我們仔細(xì)審視魏斯曼設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)就會發(fā)現(xiàn)，切掉尾巴這個(gè)動作是完全由外界發(fā)出，并且不會對小老鼠的生存有任何幫助，換句話說那就是這并不是小老鼠所需要獲得的性狀。而Ressler的小老鼠電擊實(shí)驗(yàn)，卻是以外部環(huán)境促成老鼠自身的特定應(yīng)激反應(yīng)為前提，最終“奇跡般”地促成了老鼠通過父輩精細(xì)胞甲基化修飾變化的表觀遺傳方式，讓其后代擁有了更有利于在電擊設(shè)定條件下獲得更好生存優(yōu)勢的特有嗅覺優(yōu)勢和氣味應(yīng)激反應(yīng)。

表觀遺傳的一點(diǎn)啟示

以上的種種事實(shí)表明，在達(dá)爾文物競天擇的大剪刀咔嚓一聲篩除掉不適合新環(huán)境的基因之前，似乎生命還存在自我積極改變的一點(diǎn)點(diǎn)機(jī)會，如果生物注定不能自我改變基因序列，或許還可以通過對基因的后天修飾，讓子一輩至少在表觀遺傳學(xué)的層面上獲得一點(diǎn)點(diǎn)適應(yīng)新環(huán)境的優(yōu)勢與改變。如今通過更多的實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家們在表觀遺傳這一新領(lǐng)域的斬獲可謂頗豐，例如：有研究表明，如果對父代喂養(yǎng)高脂肪的食物，那么他生下的孩子，即使只喂正常的食物，也會出現(xiàn)胰島β細(xì)胞的功能失調(diào)從而高概率罹患糖尿病、如果父代對可卡因成癮，那么子代會一定程度上對可卡因形成耐受。

這一樁樁看似違背我們傳統(tǒng)認(rèn)知的實(shí)驗(yàn)都或許代表著一個(gè)可能的事實(shí)：遺傳以及進(jìn)化并不是由單一原因決定的，促成如今大千世界萬事萬物的規(guī)律可能遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜得多。我們當(dāng)然崇敬達(dá)爾文的偉大，孟德爾的堅(jiān)持，摩爾根的執(zhí)著，沃森和克里克的鋒芒。但是我們似乎也不該忘記拉馬克的貢獻(xiàn)，以及在這條道路上執(zhí)著探索的每一個(gè)有名或無名的人士。畢竟一條完備的理論不僅需要眾多科學(xué)奇才的共同努力，也更需要不同的聲音來驗(yàn)證它的真?zhèn)危サZ它的鋒芒。

這些對于進(jìn)化之路的種種科學(xué)猜想與驗(yàn)證，也許是一扇又一扇窗，透過窗簾，我們可以模糊地從每一扇窗中遙望到那共同的真理終點(diǎn)，然而這通往真理的道路或許還需要未來更多的智慧與靈感來鋪就。