3-取代吡咯烷-2，4-二酮衍生物的合成★

呂 坤，陳 東，王雅萌，韓 超，3*

（1.華北理工大學化學工程學院，河北 唐山 063210；2.唐山冀油瑞豐化工有限公司，河北 唐山 063200）（3.河北省油田化學劑技術創新中心，河北 唐山 063200）

20 世紀初，科學家在很多的天然產物中都提取到了吡咯烷-2，4-二酮的結構單元[1]。這一類化合物具有多種生物活性，例如抗腫瘤、抗病毒、除草等。化合物Tenuazonic acid（圖1-1）最初從真菌Alternaria alternata 的發酵液中分離得到，證明對葉褐斑病有一定的療效[2]。化合物Vermelhotin（圖1-2）從未知真菌CRl247-01 中分離得到，對11 種肝癌細胞有細胞毒活性[3]。這類化合物的多樣性，引起了藥物化學家的關注，對其的合成和活性進行了大量的研究[4-5]。

圖1 化學結構

基于此，本文以丙二酸單乙酯酰氯和不同的氨基酸乙酯鹽酸鹽為原料，通過狄克曼酯縮合反應和脫酸反應，制得5-取代吡咯烷-2，4-二酮化合物。然后與不同的芳香醛反應，合成了一系列3-位取代的吡咯烷酮類化合物。見反應式（1）～式（3）。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑（見表1、表2）

表1 實驗主要儀器

表2 實驗主要試劑

1.2 化合物1 的合成

以L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽為例。在-5～0 ℃環境下，于100 mL 的三口瓶中，加入L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽（0.05 mol），CH2Cl2（70 mL）和Et3N（0.105 mol），進行充分攪拌，一段時間之后，用恒壓滴液漏斗均勻緩慢地滴加丙二酸單乙酯酰氯（0.05 mol），滴加結束后繼續反應。6 h 后，于三口燒瓶中緩慢加入稀鹽酸，用pH 試紙檢測，酸化直至強酸性。繼續攪拌使其混合均勻，轉入分液漏斗，用CH2Cl2進行萃取，無水硫酸鈉干燥。抽濾，旋蒸，得到粗品。用柱色譜層析法進行提純，展開劑為乙酸乙酯和石油醚（質量比1∶2），得到純品化合物1a。

1.3 吡咯烷-2,4-二酮類化合物的合成

用分析天平稱取0.075 mol 的乙醇鈉，于30 mL無水乙醇中，超聲使其完全溶解，在70 ℃下回流反應，緩慢滴加原料1a（0.02 mol），TLC 檢測反應，6 h 時后反應完全。減壓蒸去無水乙醇，得到黃色固體。向其中加入少量蒸餾水，邊攪拌邊滴加稀鹽酸，用pH 試紙檢測，酸化至強酸性，用CH2Cl2進行萃取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋出溶劑，得到淡黃色的固體化合物2a。

將化合物2a 轉入100 mL 圓底燒瓶中，再加入50 mL 無水乙腈和0.5 mL 水，攪拌并加熱回流。TLC檢測反應，6 h 之后反應完全。冷卻20 min，待冷卻至室溫后旋蒸干，得到黏稠狀的產物。用乙醚進行重結晶，得到吡咯烷-2，4-二酮類化合物3a。

1.4 3-取代吡咯烷-2，4-二酮類化合物的合成

以4a 的合成為例，在10 mL 的圓底燒瓶中，加入1 mmol 的3a 和1.2 mmol 的對溴苯甲醛，再加入5mL無水乙醇，緩慢攪拌并升高溫度至60 ℃，并加入10%的鹽酸作為催化劑。反應3 h 后結束反應，抽濾，用少量的冰乙醇洗滌，放入烘箱干燥，得到產物4a。用相同的方法制備其他化合物。具體見圖2。

圖2 3-取代吡咯烷-2，4-二酮類化合物的合成

2 數據分析

以4a 的1H NMR 為例（見圖3-1），對圖譜進行分析。在DMSO-d6 的溶劑中，在化學位移8.96×10-6～8.86×10-6之間，出現了雙鍵的單氫。在吡咯環上，化學位移7.60 ppm 之間出現了氮氫，δ=4.35ppm 之間出現了次甲基的單氫了。化學位移3.01～2.96ppm之間出現了芐基上的亞甲基的2 個氫，吸收峰是多重峰。因為手性碳的存在，從化合物的氫譜，可以觀察到很明顯的裂分現象。

本文又對4a 的紅外圖譜進行分析（見圖3-2）。3 189 cm-1處的吸收峰，是由N-H 的伸縮振動引起的吸收峰，在3 076 cm-1處的峰則表明分子中存在不飽和烴碳碳雙鍵。在1 729 cm-1和1 689 cm-1處的吸收峰則表明分子中存在羰基。

圖3 4a 圖譜分析

3 結語

本文通過酰胺縮合、狄克曼酯縮合和脫羧反應，制備一系列未見報道的3-取代吡咯二酮類化合物，并對其結構進行了表征。