乳腺癌和鼻咽癌病人子器官劑量評估方法輔助放療調強計劃的優化

周 平，楊 蕾，詹 翔，李靜毅，具天波，詹 希

1.西南醫科大學附屬醫院 放射科（瀘州646000）；2.西南醫科大學附屬醫院 腫瘤科（瀘州646000）；3.西南醫科大學 護理學院（瀘州 646000）

放射治療現已成為癌癥綜合治療的重要組成部分。50%～70%腫瘤病人的治療手段包括放射療法，其已成為治愈癌癥的主要治療方法[1-3]。調強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）技術提高了腫瘤區域劑量，有效保護正常組織，提高病人的生活質量[4-7]。在現階段IMRT 計劃的制作過程中，計劃質量很大程度取決于醫務人員的個人經驗，制作穩定的高質量IMRT計劃仍是物理師和醫師所面臨的挑戰[8]。對于不同病人，其腫瘤浸潤生長與危及器官（organ at risk，OAR）的解剖結構不同，如何優化放療計劃，與病人個體化的解剖結構緊密相關[9-10]。由于乳腺癌及鼻咽癌癌腫特殊的解剖結構關系和腫瘤生物學行為特點，IMRT成為了臨床應用廣泛的治療方式。從大數據中總結出適合IMRT計劃個體化的經驗，由這些經驗提供的客觀數據對臨床計劃進行評估與權衡極為重要[11-12]。本研究充分考慮到IMRT 計劃劑量分布與OAR 和靶區之間的特殊幾何結構關系，試圖在現有計劃系統的基礎上利用一種全新的方法來評價IMRT 計劃中OAR 的劑量，以減少人為經驗誤差對計劃質量的影響，從而提高放療計劃質量。

1 對象與方法

1.1 病例選擇及一般資料

回顧性分析西南醫科大學附屬醫院腫瘤科2017年1月至2018年12月接受IMRT治療的乳腺癌保乳術后（n=19）與鼻咽癌病人（n=55）的放療計劃資料，與病人簽署相關知情同意書，以乳腺癌保乳術后病人的患側肺以及鼻咽癌病人的內耳、口腔、腮腺、喉、環后區咽、食管等OAR 進行研究。其中乳腺癌不同分期的病例數為：I期5例，II期14例；鼻咽癌不同分期的病例數為：II期3例，III期39例，IV期13例。

1.2 納入與排除標準

乳腺癌組納入標準：①女性，年齡18～70 歲；②按照2017 年國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）公布的第8 版分期標準分期為Tis,T1～2N0M0 期的早期乳腺癌保乳術后病人；③病理確診為導管原位癌、浸潤性導管癌；④切緣陰性；⑤美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～1分。

鼻咽癌組納入標準：①年齡18～70 歲；②病理組織或細胞學確診為鼻咽癌；③根據2017年美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版標準分期為T2-4/N0-4M0 期；④病人為首程治療；⑤ECOG評分0～1分。

排除標準：①妊娠、哺乳期婦女；②育齡期男女拒絕采用合適的避孕措施；③合并多器官、系統嚴重病癥及精神病病人；④合并有不受控制神經病變（2 級或以上）或精神病病人；⑤既往5年以內有惡性腫瘤病史并接受過放射治療；⑥無法完成放射治療或隨訪。

1.3 靶區及危及器官的勾畫

乳腺癌：同一醫師根據國際輻射單位和計量委員會（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）50 和62 號報告[13-14]勾畫臨床靶區（clinical target volume，CTV）包括可見的腺體組織以及參考定位時所作標記，根據術腔邊界金屬夾勾畫瘤床區（gross tumor volume tumor bed，GTVtb）包括可見血清腫以及保乳術中鈦夾位置。GTVtb 與CTV 外擴5 mm形成計劃腫瘤靶區（planning gross tumor volume tumor bed，PGTVtb）與 計 劃 靶 區（planning target volume，PTV），皮膚方向內縮0.3 cm。PGTVtb 處方劑量為60.00 Gy，單次劑量2.40 Gy ；PTV 處方劑量為50.00 Gy，單次劑量2.00 Gy。

鼻咽癌：根據2010 鼻咽癌調強放療靶區及劑量設計指引專家共識[15]，有五年臨床經驗的影像醫師勾畫出GTV和CTV，所有GTV與CTV外擴3 mm 形成PGTV與PTV，PGTV 處方劑量為70.00 Gy，單次劑量2.00～2.25Gy；PTV1 處方劑量為60.00～66.00 Gy，單次劑量1.80～2.05Gy；PTV2 處方劑量為50.96～56.00 Gy，單次劑量1.80 Gy。同時勾畫出內耳、口腔、腮腺、喉、環后區咽、食管等OAR。

1.4 危及器官限制要求

不同危及器官的平均劑量見表1。

表1 不同危及器官的平均劑量比較Table 1 Comparison of average dose of different endangered organs.

1.5 調強計劃設計

運用Pinnacle 9.10（Pinnacle3，version 9.10m，Philips Medical Systems）放療計劃平臺，采用直接子野優化方法進行調強治療計劃設計。以乳腺癌保乳術后調強計劃為例：在計劃優化之前，利用計劃平臺腳本程序將PTV 外擴為寬度為0.5 cm 的n 個環，分別編號為ring 1～ring n。將ring1～ring n 與患側肺相交區域分別編號為ring 1 ∩lung～ring n ∩lung，將該區域作為患側肺獨立的子器官（sub-lung）進行參數優化，其中ring 1 ∩lung定義為sub-lung 1，ring 2 ∩lung定義為sub-lung 2，以此類推。通過對各個病人子器官的等效均一計量（equivalent uniform dose）大小與權重的不斷調整，在保證靶區處方劑量滿足評估要求的前提下，使得患側肺的吸收劑量盡量低，由于優化時子器官數量較多，其權重參數應調整到相對于靶區權重較小的值。

對于鼻咽癌由于所研究的OAR 體積較小，外擴環的寬度為0.3 cm。最后統計出病人各OAR子器官的歸一化平均劑量（Dsub-OARmean/D 處方，其中Dsub-OARmean 為子器官的平均劑量，乳腺癌D 處方為PTV處方劑量，鼻咽癌D處方為PTV2的處方劑量）的均值。病人乳腺癌保乳術后患側肺的子器官與鼻咽癌左側內耳的子器官分別如圖1與圖2所示。

圖1 某例乳腺癌保乳術后病人患側肺的子器官設計Figure 1 Design of the sub-organs of the affected lung of a patient with breast cancer after breast-conserving surgery

圖2 某例鼻咽癌左側內耳子器官設計Figure 2 Design of the sub-organs of the inner ear of a patient with nasopharyngeal carcinoma

1.6 數據擬合

從病人IMRT 治療計劃中尋找OAR 子器官平均劑量與其到靶區表面最短距離的相關因素，建立數學模型，利用matlab軟件（R2017a）對相關數據進行擬合，得出公式。

1.7 統計學方法

采用SPSS 23.0軟件對數據進行分析，計量資料用均數±標準差（）表示，計數資料用頻數（n）和百分比（%）表示。各個OAR 的體積和OAR 子器官平均劑量、OAR 子器官歸一化平均劑量均值其到靶區表面最短距離均為正態分布的連續變量，采用Pearson法進行相關性分析，并給出相關系數r和P值，檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義（雙尾）。通過成組t檢驗對兩組間均值差異性進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

不同OAR 子器官平均劑量與OAR 體積之間無統計學意義相關性（Pearson 分析，P ＞0.05）。不同OAR各子器官的歸一化平均劑量均值與其到靶區表面最短距離呈負相關性（Pearson 分析，P＜0.01），其相關系數（r）見表2。病人各個危及器官子器官歸一化平均劑量均值與各子器官到靶區表面最短距離軌跡圖分別見表2、圖3。

圖3 不同危及器官子器官歸一化平均劑量均值與各子器官到靶區表面最短距離軌跡圖Figure 3 The average value of normalized mean dose of different OARs and the trajectory diagram of the shortest distance from each sub-organ to the surface of the target area

表2 不同QAR各子器官歸一化平均劑量均值與各子器官到靶區表面最短距離的相關系數Table 2 Correlation coefficient between the normalized average dose of each sub-organ of different QAR and the shortest distance from each sub-organ to the surface of the target area

表3 權重因子與可決系數（r2）取值Table 3 The value of weight factor and coefficient of determination（r2）

3 討論

IMRT 技術已經被廣泛應用于鼻咽癌和乳腺癌保乳術后的臨床治療中[16-18]，故本研究以乳腺癌保乳術后與鼻咽癌IMRT 計劃為例，將OAR 分割為多個子器官，統計出不同OAR 子器官的歸一化平均劑量均值。各子器官歸一化平均劑量均值與各子器官到靶區表面最短距離呈負相關性，進而對各個OAR 子器官歸一化平均劑量均值與各子器官到靶區表面最短距離軌跡圖進行數據擬合得到相應擬合公式，在制作放療計劃前，可以通過擬合公式預測出子器官的平均劑量，對放療計劃進行質量控制，從可決系數（r2）均大于0.99 可知，擬合公式的擬合優度非常好。

在實際計劃優化中，設定score=100×（1-δ），將score作為OAR子器官劑量評分標準，并將score閾值設定為90 分，將score 值低于90 分的子器官作為獨立OAR 進行優化。將子器官作為獨立OAR 優化時可采用uniform dose 作為優化條件，不斷調節其大小與權重，在滿足靶區處方評估條件前提下獲得滿意的score值，減少人為誤差因素對調強放療計劃的影響，以獲得更為精確的放射治療計劃。常規方法中，常常將OAR分割為多個子器官，較為繁瑣且誤差較大，但通過計劃平臺自帶腳本程序可全自動化獲得子器官，極大程度提高效率[19-21]。在實際優化中，也并不需要將所有的危及器官子器官都作為優化條件，選取其中一部分進行優化評估也可以顯著改善危及器官劑量，從而節約優化時間。調強放療中OAR 劑量評估方法是近年來研究的熱點[22-27]，本研究方法較為簡單，在現有計劃系統基礎上即可完成，并不需要復雜的數學計算以及購買新的優化模塊。

本研究局限性在于放療計劃是由單中心獲得。在進一步的研究中，需要加入更多放療中心、不同的放療計劃系統以及更大的數據采集組計劃樣本，建立放療計劃樣本庫，獲得更為精確的OAR 子器官的歸一化平均劑量均值。

4 結論

本研究提出了一種較簡便的調強放療計劃OAR劑量評估的方法，并對其進行驗證，減少調強放療計劃中人為主觀因素對OAR 劑量的影響。本方法對不同調強計劃系統、不同調強實現技術以及不同病種的OAR 劑量評估均適用，大多數放療中心在現有調強計劃系統與現有調強技術基礎上即可應用到實際的調強優化計劃中。

（利益沖突：無）