慢性HBV感染合并脂肪肝對疾病進展的影響

李哲宇，王富春，李俊峰

1.蘭州大學第一臨床醫學院（蘭州730000）；2.蘭州大學第一醫院 肝病科（蘭州730000）；3.蘭州大學第一醫院 傳染病研究室（蘭州 730000）

據世界衛生組織統計，目前全球約有2.57 億慢性HBV 感染者[1]。而非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）現已逐漸成為慢性肝病最常見的病因，其全球患病率為25.24%[2]。NAFLD 是由非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組成的譜系[3]。為了更好地描述代謝相關性肝病，2020 年初，來自22個國家的國際專家小組提出了代謝紊亂相關脂肪肝疾病（metabolic-dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）的概念，有著新的診斷標準，但與NAFLD 存在一定重疊——同樣以肝脂肪變性為基礎，但不以飲酒或存在其他肝臟疾病作為排除標準，而是存在三項標準（超重/肥胖、存在2 型糖尿病，或有代謝失調的證據）之一[4]。

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）對NAFLD發病率影響尚不完全清楚[5-6]，尚無研究認為其可增加NAFLD 發病的風險。而CHB 作為有明確病原體的傳染病，很難認為其發病率可被NAFLD影響。盡管無發病率方面的互相促進，CHB并發NAFLD仍然較為常見[7]。明確CHB與NAFLD合并后對各自疾病本身自然史的影響，對指導日益增多的CHB合并NAFLD病人臨床管理具有重要意義。

1 慢性HBV感染對NAFLD自然進程的影響

近年研究發現，CHB對NAFLD中脂肪變性和炎癥及纖維化的影響或許存在區別，但其內在原因尚不明確。

1.1 慢性HBV感染對NAFLD脂肪變性程度的影響

根據目前的研究證據，慢性HBV 感染或許抑制NAFLD 脂肪變性。在具有較高比例的中老年男性隊列研究中發現，CHB 可能抑制其肝脂肪變性的發展[6]。雖然結論受限于納入人群的特征和超聲檢查的缺陷[8]，但在經活檢證實的兒童橫斷面研究中也同樣發現，CHB 使NAFLD 病人發生嚴重脂肪變性的可能性下降[9]。

CHB抑制NAFLD脂肪變性的作用機制尚不明確，脂聯素（可降低肝內甘油三酯含量）[10]可能參與其中。NAFLD 病人的脂聯素水平下降，且隨著脂肪變性程度加重而進一步下降[11-12]，可上調脂聯素水平的慢性HBV 感染[13]或許由此間接影響病人脂質代謝而減輕NAFLD 的脂肪變性，值得一提的是，作為NAFLD 危險因素的2 型糖尿病[14]，脂聯素對其也有保護作用[15]，但與脂聯素相關的具體機制仍有待于進一步驗證。此外，HBV 的裝配消耗肝內脂質而直接影響脂質代謝[9]，或CHB 病人具有相對健康的生活方式，也是可能的解釋，但均有研究將其排除后發現對結論無影響[9，16]。

在活檢證實肝脂肪變性的橫斷面研究中，隱匿性HBV 感染（HBsAg 陰性，HBV DNA 陽性）與NASH 脂肪變性嚴重程度無關[17]。肝內甘油三酯堆積促進NAFLD脂肪變性[18]，而肝內游離脂肪酸而非甘油三酯的堆積，被認為是NASH肝損的主要原因[19]，NASH脂肪變性的特殊性或許是前后結論不一致的原因。

1.2 慢性HBV 感染對NAFLD 炎癥和纖維化進展的影響

目前尚無研究顯示慢性HBV 感染可抑制NAFLD炎癥和纖維化進展。肥胖病人的橫斷面研究發現，隱匿性HBV 感染促進NAFLD 病人NASH（除脂肪變性）——小葉炎癥，氣球樣變的發生；且發生肝纖維化的風險也上升[17]。在納入CHB 病人的橫斷面研究中，結論無差異，認為CHB 使NAFLD 病人纖維化分期上升[20]。二者納入的肝活檢樣本均全部患有NAFLD，但在并非全部為NAFLD 的病人中，有橫斷面研究發現NASH 炎癥和纖維化程度與HBV病毒載量無關[21]。研究未排除NAFLD 可使CHB 病人HBV DNA 水平下降[22-23]的干擾因素，由此低估了病毒載量與NASH 炎癥和纖維化程度的關聯性，可能是結論產生差異的原因。

值得注意的是，抑制肝內甘油三酯合成，可使肝脂肪變性減輕而NASH和纖維化加重[24]，或許對應著上調脂聯素水平的慢性HBV 感染[13]對NAFLD 脂肪變性和NASH及纖維化影響作用的差別。

2 NAFLD對慢性HBV感染自然進程的影響

盡管抗病毒治療后，CHB 病人的長期預后得到改善，但發生纖維化和HCC 的風險并未完全消除。且NAFLD 中不同的病理改變對慢性HBV 感染的影響目前尚無統一結論。

2.1 NAFLD 對慢性HBV 感染相關肝纖維化進展的影響

以瞬時彈性成像測量肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）作為肝纖維化評價標準，發現非肝硬化的CHB 合并MAFLD 病人的LSM 更高，但隨著時間推移與無MAFLD組間差異消失[22]，該研究中多數病人隨訪期間HBV DNA 水平和ALT 均升高。而在低病毒血癥（血清HBV DNA＜2 000 IU/mL）且ALT 正常的CHB 病人中，發現嚴重的肝脂肪變性對CHB 病人的纖維化有促進作用[25]，這與前者的發現不一致。

除外納入的CHB 病人特征不同，其矛盾原因可能如下：前者未排除CHB抑制脂肪肝病人脂肪變性[6，9]這一混雜影響——未給出隨訪過程中病人脂肪變性程度變化數據，而中重度肝脂肪變性增加了無明顯纖維化病人的LSM 值，輕度脂肪變性對LSM 影響不顯著[26]。前者可能減輕的脂肪變性使組間LSM 去偏差，最終使差異消失。而后者通過對比持續嚴重脂肪變性和持續無脂肪變性亞組間纖維化程度的進展率，排除了脂肪變性程度變化的干擾，也一定程度排除了LSM 在脂肪變性病人中值偏高的干擾。

以肝臟病理活檢評估肝纖維化的橫斷面研究，發現NASH（除脂肪變性外）——小葉炎癥和氣球樣變促進CHB病人纖維化進展[27]。因為NASH發生顯著纖維化時肝內脂肪下降[28]，未排除該因素的影響可能使研究低估NASH 中脂肪變性對CHB 相關纖維化的促進作用。

綜上，NAFLD 促進CHB 相關纖維化進展，但纖維化進展相關的NAFLD病理改變是否包括脂肪變性，其結論尚未統一。

2.2 NAFLD對慢性HBV感染相關HCC進展的影響

以非侵入性手段評估肝脂肪變性和纖維化，在晚期肝纖維化/肝硬化存在的條件下，嚴重脂肪變性的CHB患者發生HCC的風險下降[29]。以僅評價肝脂肪變性程度的病理活檢來納入NAFLD病人，同樣在有肝硬化時，卻發現脂肪肝與CHB 患者的HCC 發病無關[30]。兩項類似研究卻得出不同結論，NASH發生顯著纖維化時肝內脂肪下降[28]可能是其原因之一——肝硬化存在的條件下，脂肪變性程度越低，其NAFLD中NASH比例越高，在分別對比了有無嚴重肝脂肪變性和有無脂肪肝的兩項研究中，前者NASH 與NAFL 比例差別更大，后者差別相對更小，而使結論不同。因此兩項研究或可共同解釋為，NASH比NAFL更易促進CHB相關HCC風險。

NASH可能無或少有脂肪變性[19]和NASH較NAFL更易發生HCC[2]，均為上述解釋提供了依據。此外，經肝活檢證實的橫斷面研究發現，NASH 小葉炎癥，氣球樣變可增加CHB相關HCC的發病風險，而脂肪變性與HCC發病無關[31]。該發現與上述解釋達成一致。

此外，認為與CHB 相關HCC 發生無關的NAFLD或NASH 中脂肪變性，在平衡包括糖尿病在內的代謝因素前，可促進CHB 相關HCC 的發生[30-31]，提示作為代謝綜合征肝臟表現的NAFLD 增加CHB 相關HCC 的風險，但肝臟脂肪變性本身與之無關。

3 HBV的抗病毒治療與NAFLD的互作影響

NAFLD 在接受HBV 抗病毒治療的病人中并不少見，有研究者認為在接受長期抗病毒治療的CHB 病人應更警惕NAFLD 的發生[32]。但HBV 的抗病毒治療與NAFLD之間存在何種互作影響，尚無統一結論。

3.1 HBV的抗病毒治療對NAFLD的影響

在接受抗病毒治療的CHB病人中，其NAFLD的比例更高[33]，且抗病毒時間越長，其NAFLD 風險越高[32]。但抗病毒治療本身是否會升高病人NAFLD 的風險尚且存疑。

因為，更傾向于接受抗病毒治療的現狀感染者，無論是否把接受抗病毒治療作為排除因素，其NAFLD風險均低于既往感染或無感染者[34-35]。與CHB 抑制NAFLD脂肪變性[6，9]的結論一致，HBV抗病毒治療升高NAFLD風險的現象，可能是緩解的慢性HBV感染作為中間環節所引起，但仍需要更進一步的驗證。

3.2 NAFLD對HBV的抗病毒治療效果的影響

以HBsAg血清學清除作為療效評價指標。在兒童和中老年男性病人的縱向研究中，均發現肝脂肪變性促進HBsAg 血清學清除[6，9]。而一項男女比例相對均衡的中老年病人隊列研究中，病毒活動靜止期的CHB病人在未使用抗病毒藥物的情況下，也發現肝脂肪變性促進HBsAg血清學清除[25]。

以HBV DNA 和肝酶水平作為療效評價指標。接受口服抗病毒治療的回顧性研究發現，NAFLD 與CHB病人的完全病毒學應答（HBV DNA＜20～100 IU/mL）和/或生化學應答（谷丙轉氨酶，男性≤35 U/L，女性≤25 U/L）無關[36]。

有研究發現，NAFLD 使CHB 病人HBsAg 水平下降[25]，但對CHB 病人HBV DNA 水平變化趨勢無影響[22-23]。這或許與不同療效評價指標產生不同結論有關，但具體機制尚不清楚。

綜上，研究發現NAFLD促進HBV感染的HBsAg清除，但當評估療效指標為完全病毒學應答和生化學應答時，認為NAFLD對HBV的抗病毒治療無影響。

4 小結與展望

本文就最新循證醫學研究結果評判認為，慢性HBV 感染與NAFLD 之間既有互相保護的作用又有互相惡化的作用，且其互相惡化的作用更為突出，值得臨床高度重視。深入探究慢性HBV 感染與NAFLD 互作影響的內在機制，可為疾病提供潛在的治療靶點。此外，NAFLD 中脂肪變性和NASH 在與慢性HBV 感染的互作影響中存在差別，進一步探究NAFLD 的發病機制，尤其是NAFL 和NASH 之間的關系，或許可以為該差別提供新的科學解釋。

（利益沖突：無）