乙肝肝硬化后慢加急性肝衰竭病人發(fā)生急性腎臟疾病的影響因素

李 瓊，毛小榮，田愛平，毛永武，張雪梅，邱婉春，王富春，李俊峰

1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院（蘭州730000）；2.蘭州大學第一醫(yī)院感染科（蘭州 730000）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是臨床中常見的慢性肝病基礎上發(fā)生的急性肝功能嚴重障礙[1]。肝功能衰竭時，肝外器官也會出現(xiàn)不同程度的功能紊亂，影響預后[2-3]。肝腎綜合征是ACLF病人預后不良的常見危險因素之一，與病人90 d死亡率密切相關[4-5]。肝腎綜合征可分為肝腎綜合征-急性腎損傷及肝腎綜合征-非急性腎損傷。近年來，急性腎臟病（acute kidney disease，AKD）定義被提出，用于描述肝腎綜合征-非急性腎損傷中無法診斷為慢性腎臟疾病的腎功能持續(xù)受損狀態(tài)[6]。

在亞太地區(qū)，ACLF 的發(fā)生仍舊大部分與HBV 感染有關[1]。有數(shù)據(jù)顯示，不同病因肝硬化基礎上發(fā)生AKD 病人中，HBV病人約占24%[7]。然而，在肝硬化基礎上HBV-ACLF 病人中，關于AKD 的研究很少，尚不清楚AKD 發(fā)生的危險因素。基于這一現(xiàn)狀，我們對本院肝硬化基礎上HBV-ACLF 病人進行分析，旨在探討在肝硬化人群中AKD在HBV-ACLF病人中發(fā)生情況，并分析其發(fā)生的危險因素，以便臨床早期干預，降低病人再入院率及死亡率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

篩選2020 年1 月至2021 年12 月連續(xù)就診于蘭州大學第一醫(yī)院的乙肝肝硬化后ACLF 住院病人。納入標準：①入院前3 個月至少有一次蘭州大學第一醫(yī)院就診記錄，且腎臟功能指標正常；②符合ACLF診斷標準；③住院天數(shù)≥10 d；④病人知情同意。排除標準：①既往惡性腫瘤者；②合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷、脂肪肝者；③合并其他腎臟疾病者，如腎結石、腎囊腫及其他疾病所致的器質性腎病；④合并血液系統(tǒng)疾病者；⑤有肝、腎毒性藥物（如部分中草藥等）用藥史者；⑥既往行肝移植或腎移植術者；⑦自動出院者及出院后3 個月內無復查腎功能指標者。其中乙肝肝硬化診斷參照2019版《肝硬化診治指南》診斷標準[8]，ACLF 的診斷參照2018 版《肝衰竭診療指南》[9]，肝腎綜合征-AKD診斷參照2019年國際腹水俱樂部共識報告[6]。

1.2 研究方法

收集病人首次入院時的基本資料，包括年齡、性別、身高、體重及血壓，計算身體質量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）及平均動脈壓。收集入院后的首次實驗室指標，計算終末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評分及預估腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，e-GFR）數(shù)值，記錄是否發(fā)生并發(fā)癥，如肝性腦病、脾功能亢進、自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）、腹腔積液、食管胃底靜脈曲張等。并記錄病人出院后3月內的腎功能數(shù)據(jù)，計算e-GFR數(shù)值。

計算公式：BMI（kg/m2）=體重（kg）/身高2（m2）；平均動脈壓=舒張壓+1/3×（收縮壓-舒張壓）；MELD評分=3.78×In（總膽紅素）（mg/dL）+11.2×In（INR）+9.57×In（SCr）（mg/dL）+6.43×1（SCr 數(shù)值小于1 時默認為1，避免評分出現(xiàn)負值）；e-GFR [mL/（min ×1.73m2）]=186 ×（SCr/ 88.402）-1.154（（mol/ L）× 年齡-0.203×（女性×0.742）。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 及MedCalc 20.0.22 軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示，比較采用χ2檢驗進行分析；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，比較采用Mann-Whitney U 檢驗進行分析。采用逐步向前的二元logistic回歸分析肝硬化基礎上，HBVACLF 病人發(fā)生AKD 的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HBV-ACLF病人納入流程

根據(jù)納入及排除標準，共納入122 例乙肝肝硬化后ACLF病人，納入流程見圖1。

圖1 病人納入流程圖Figure 1 Flow chart of patient enrollment

2.2 HBV-ACLF中影響AKD發(fā)生的因素分析

與非AKD 組相比，AKD 組男性病人較少，年齡較大，發(fā)生SBP 及肝性腦病的概率更高（均P＜0.05）。并且，AKD組病人白蛋白及Na+較非AKD組明顯降低，而感染指標、MELD評分及SCr明顯高于非AKD組病人（均P＜0.05）。兩組病人在病毒定量、肝功能指標、凝血指標及食管靜脈曲張、脾功能亢進等并發(fā)癥的發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 AKD病人與非AKD病人臨床基本資料Table 1 Basic clinical data of AKD patients and non-AKD patients

避免共線性影響，除腎功能指標及年齡外，將單因素P＜0.05 的指標納入多因素logistic 回歸分析，結果顯示，CRP（OR=1.034，95%CI：1.015～1.054）及MELD評分（OR=1.098，95%CI：1.027～1.174）為HBV-ACLF病人發(fā)生AKD的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 HBV-ACLF病人發(fā)生AKD的影響因素Table 2 Influencing factors of AKD in HBV-ACLF patients

2.3 CRP 及MELD 評分對HBV-ACLF 病人發(fā)生AKD的區(qū)分能力

CRP及MELD評分區(qū)分AKD發(fā)生的最佳閾值分別為55.55 mg/L 及25.00 分。CRP 區(qū)分HBV-ACLF 病 人發(fā)生AKD 的ROC 曲線下面積較大（0.761，P＜0.05），并且特異度明顯高于MELD評分，見表3、圖2。

圖2 CRP及MELD評分對HBV-ACLF病人發(fā)生AKD的區(qū)分能力Figure 2 The ability of CRP and MELD scores to distinguish AKD in HBV-ACLF patients

表3 CRP及MELD評分對HBV-ACLF病人發(fā)生AKD的區(qū)分價值比較Table 3 Comparison of CRP and MELD scores in distinguishing AKD in HBV-ACLF patients

3 討論

在本研究中，我們基于真實世界數(shù)據(jù)，嚴格按照2018版《肝衰竭診療指南》中ACLF的定義[9]，對本院肝硬化基礎上，HBV-ACLF病人進行納入和排除，最終納入122 例病人進行了肝硬化人群中，HBV-ACLF 病人發(fā)生AKD 的危險因素分析。結果顯示，肝硬化基礎上，AKD 在HBV-ACLF 病人中發(fā)生率約為1/3，并且高CRP及MELD評分對AKD的發(fā)生具有獨立影響作用。

臨床實踐中，診斷為ACLF的病人通常具有較高的肝外器官功能衰竭的發(fā)生率[10]。數(shù)據(jù)顯示，約40%的HBV-ACLF病人中出現(xiàn)了HE[11]。我們的研究顯示，肝性腦病發(fā)病率約為50.8%。而對于并發(fā)AKD 病人，肝性腦病的發(fā)生率高達2/3，明顯高于非AKD病人。乙肝肝硬化后ACLF病人并發(fā)AKD時，由于腎功能受損，腎循環(huán)血量減少，導致氨排泄減少，并且，膽汁酸和促炎細胞因子可能會影響血腦屏障的滲透性，過多的血氨通過血腦屏障進入腦組織，干擾大腦的能量代謝，從而誘發(fā)肝性腦病[12-14]。同時，發(fā)生肝性腦病后，病人中樞神經(jīng)細胞受損，影響大腦調節(jié)功能[15-16]，對AKD的預后可能產(chǎn)生重要影響。可以說，AKD 及肝性腦病兩種疾病相互影響。

眾所周知，感染對肝硬化病人腎臟功能具有強大損傷作用[17-18]。我們的結果中，乙肝肝硬化后ACLF并發(fā)AKD 病人中SBP 發(fā)生率約為1/3，同時，WBC 及CRP等感染指標明顯增高。可見，在AKD 發(fā)生誘因中，感染因素同樣占據(jù)重要地位。這主要由于腎臟循環(huán)中的微血管變化及由病原體相關分子模式誘導的腎小管氧化應激而產(chǎn)生影響[19-20]。而且，病人感染較重時，循環(huán)系統(tǒng)中一氧化碳濃度明顯增加，導致血管擴張，腎血流量下降，也可導致腎功能惡化[21]。

除肝性腦病及SBP 并發(fā)癥的發(fā)生外，高CRP 及MELD 評分是乙肝肝硬化后ACLF 病人發(fā)生AKD 的獨立危險因素（OR值分別為1.034 與1.098）。未發(fā)現(xiàn)糖尿病與AKD獨立相關，與WONG等的研究結果不同[7]，可能與人群選擇有關，因為我們選擇的人群均為ACLF病人，并且糖尿病病人傾向于門診就診。理論上，高血糖可影響腎小管上皮細胞分化，導致腎間質纖維化[22]，對AKD發(fā)生可能有一定影響。CRP是由肝臟上皮合成的用于急性期炎癥反應的一種非特異性炎癥指標[23]，在炎癥發(fā)生時較白細胞升高較快。研究結果顯示，乙肝肝硬化后ACLF 病人并發(fā)AKD 時，SBP 發(fā)生率較高。有數(shù)據(jù)顯示，晚期肝病SBP 病人血清CRP 含量明顯高于對照組，可用于診斷該疾病，且可作為預后的檢測指標[24-25]。本研究中，AKD 病人CRP 數(shù)值高于非AKD 病人，與上述研究結果一致。雖然肝硬化病人腎功能的損害是功能性和可逆的，但是能否改善有賴于肝功能情況。MELD被廣泛用于評估肝衰竭病人預后，評分越高，病人肝功越差，預后不佳[26]。ACLF 病人由于肝功異常，膽紅素及INR指標升高，并且腎功能受損時，SCr可發(fā)生相應的變化，均可影響MELD 評分。研究結果顯示，AKD 病人早期MELD 評分高于非AKD 病人。因此，若早期發(fā)現(xiàn)病人CRP及MELD評分升高，需及時關注病人尿量及SCr等變化，盡早進行干預避免腎功持續(xù)惡化。Child-pugh 分級中，由于肝性腦病及腹水分級受主觀因素影響，故本研究中采用MELD 評分評估病人肝功能情況。

本研究存在以下局限性：未對病人進行長期隨訪，故無法進行長期預后的評估；本研究為單中心的研究，實驗組樣本量偏少。因此，未來仍需大樣本、前瞻性及長期隨訪的研究加以證實。

4 結論

本研究結果揭示乙肝肝硬化后ACLF 病人CRP 水平及MELD 評分是發(fā)生AKD 的重要獨立影響因素，能夠輔助臨床早期診斷病人并發(fā)AKD 的情況，對早期治療提供一定參考依據(jù)。同時，病人出現(xiàn)SBP 及肝性腦病時，也需關注尿量，密切監(jiān)測SCr，早期積極給予相關治療以改善預后。

（利益沖突：無）