規范抗乙肝病毒治療與肝癌術后腫瘤復發的關系

宋曉靜，鄭 燕，陶 娟，丁方回，楊凱利，駱 偉，李 汛

1.蘭州大學第一醫院普外科（蘭州730000）；2.蘭州大學第一臨床醫學院（蘭州 730000）

腫瘤多學科綜合治療是當今腫瘤治療的新模式和發展方向。建立肝癌多學科綜合治療團隊（multidisciplinary team，MDT）有助于實施肝癌病人最優的個體化治療[1-3]。我國肝癌病人多合并肝炎、肝硬化，尤其以慢性乙型病毒性肝炎和肝炎后肝硬化的危害最大，乙肝病毒與肝癌的相關性高達80%[4-5]。為此，MDT協助下規范抗乙肝病毒治療勢在必行，治療過程中既要考慮肝癌根治性，也要關注抗乙肝病毒治療和對肝功能的保護。本文特報告我院近年MDT 診治模式下規范實施抗乙肝病毒方案在肝癌病人中的應用效果，以供臨床相關專業人員參閱與借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入蘭州大學第一醫院2015 年1 月至2017 年12月提請肝癌MDT 討論的肝癌病人資料，選取在我院行外科手術治療后經病理檢測確診的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關的肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病人，共計70 例，男48 例，女22例，年齡28～72 歲，平均47.6±8.5 歲。按MDT 制定方案規范進行抗乙肝病毒治療者36例，各種原因未規范抗乙肝病毒者34例。所有病例均合并HBV感染，其中HBV-DNA 復制活躍（＞104copies/mL）病例61 例；肝功能Child A 級58 例，B 級12 例；均無遠處轉移，未經過化療、放療，無其他影響治療的嚴重身心疾病。

1.2 方法

將規范進行抗乙肝病毒治療的36例設為治療組，各種原因未規范抗乙肝病毒者34 例設為對照組。在肝癌病人經過MDT 后根據具體情況制定規范的抗乙肝病毒治療方案。

1.2.1 未進行任何抗乙肝病毒治療的肝癌病人 一經確診即給予恩替卡韋0.5 mg/d或替比夫定0.6 g/d，24周后檢測HBV-DNA 水平，≥103copies/mL 者加用阿德福韋酯治療，每3 個月進行耐藥監測；≤103copies/mL 者則繼續單藥治療，每6個月進行耐藥監測。

1.2.2 抗乙肝病毒治療期間發生肝癌的病人 抗乙肝病毒治療期間發生肝癌病例視為疾病進展，則更換為挽救治療方案。根據具體情況進行方案調整：①口服拉米夫定期間疾病進展，則加用阿德福韋或替諾福韋，或換用恩替卡韋；②口服阿德福韋期間疾病進展，則加用拉米夫定或替比夫定，或換用恩替卡韋；③口服替比夫定期間疾病進展，則加用阿德福韋或替諾福韋，或換用恩替卡韋；④口服恩替卡韋期間疾病進展，則加用阿德福韋或替諾福韋。更換方案時“加用”優于“換用”，更換挽救方案后均每3個月進行耐藥監測。

1.3 資料定義及評估指標

所有病人均符合下列標準：提請我院肝癌MDT 討論并制定完整的抗乙肝病毒方案，術前均經病理學證實為肝細胞型肝癌，無肺臟、腦、骨等器官遠處轉移者，隨訪病歷資料完整。所有病人術后1年的隨訪點在術后第1、3、6、12個月，1年后每半年門診隨訪1次。主要復查指標有：血常規、生化、凝血狀態、腎功能情況、甲胎蛋白、胸部平片和超聲造影檢查。同時檢測HBVDNA復制水平和肝功能水平。術后肝炎復發定義為病人術后血清ALT／AST 水平高于正常參考值（40 IU/L），由甲型或丙型肝炎病毒感染、膿毒血癥或肝血管栓塞引發的除外。肝癌復發采用CT、核磁共振成像或肝穿刺活檢病理診斷。所有病人均知情同意，并且本研究經醫院倫理委員會審查批準。

1.4 統計學分析

全部數據采用SPSS 22.0軟件進行統計學處理，所得數據以均數±標準差（）表示，癌癥復發率和總體生存率計算采用Kaplan-Meier 法，組間差異比較采用Log-rank檢驗，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

2015 年1 月至2017 年12 月間累計70 例病人符合納入標準，其中規范抗乙肝病毒治療者36例設為治療組，術后由于各種原因未規范口服藥物抗乙肝病毒治療者34 例設為對照組。兩組間年齡、性別、主要實驗室指標、腫瘤大小、脈管侵犯等差異無統計學意義（P ＞0.05），見表1。經分析發現病人對抗乙肝病毒藥物的依從性差，不能及時隨訪進行藥物檢測是用藥不規范的主要原因，見表2。

表1 治療組與對照組病人的術前基本臨床資料Table 1 The basic clinical data of treatment group and control group before operation

表2 未規范口服抗乙肝病毒原因分析Table 2 Cause analysis of unstandardized oral administration of antihepatitis B virus drugs

2.2 病人術后一般情況和并發癥

治療組中有1 例病人出現切口脂肪液化，經積極換藥后好轉出院。兩組病人均未出現消化道出血、腹水、肝性腦病等并發癥。

2.3 肝癌復發情況

在為期5年的隨訪中，治療組病人1、3、5年內分別復發3、12、15例，復發率分別為8.3%、33.3%、41.6%；對照組病人1、3、5年內分別復發4、14、22例，復發率分別為11.7%、41.1%、64.7%。兩組差異有統計學意義（P ＜0.05），見圖1。復發部位依次為肝轉移、肺轉移、骨轉移、腦轉移等。

圖1 兩組病人5年內肝癌復發風險函數Figure 1 Risk function for recurrence of liver cancer of two groups of patients within 5 years

2.4 遠期生存情況

為期5年的隨訪中，治療組病人1、3、5年內分別死亡3、12、15 例，1、3、5 年生存率分別為91.6%、66.7%、58.3%；對照組病人1、3、5年內分別死亡4、14、24例，1、3、5年生存率分別為88.2%、58.8%、29.5%，兩組差異有統計學意義（P ＜0.05），見圖2。

圖2 兩組病人5年內累積生存曲線Figure 2 Cumulative survival curve of the two groups of patients within 5 years

3 討論

我國是肝病大國，肝癌發病形勢嚴峻，嚴重威脅人民生命健康，肝細胞肝癌占所有類型肝癌的90%以上，這可能與多數慢性乙型病毒性肝炎病人得不到及時救治逐步發展為肝硬化或HCC有關[6]。2009年美國臨床腫瘤學年會提出多學科專家協作診療模式，以病人為中心，以循證醫學為依據，以療效為目的，保障病人獲得最佳的診療方案[7-9]。肝癌MDT 綜合診治是當今肝癌治療的新模式和發展方向，旨在將肝臟內科和外科、介入科、腫瘤科、影像科、超聲科、病理科等多學科的診療模式相互銜接[10-12]，實施外科手術聯合、介入、射頻/微波、分子靶向、中醫藥及生物治療多種治療方式的融合[13-16]。多項研究表明，高病毒復制狀態也是影響肝癌遠期生存率的獨立影響因素[17]，肝癌術后肝炎復發會顯著增加肝衰竭、肝癌復發風險[18]。乙肝治療的抗病毒藥物主要是核苷（酸）類藥物（NA）和干擾素α（IFNα）[19-20]。本研究發現對照組病例術后由于各種原因未規范口服藥物抗乙肝病毒治療，術后腫瘤復發率及5 年生存率明顯低于治療組，這也充分說明了規范抗乙肝治療的重要性。

長期臨床觀察發現規范抗乙肝治療的同時尤其應警惕藥物耐藥性的產生。有報道[21]顯示拉米夫定應用5 年的病人中，約76%可產生YYDD 變異及耐藥突變[22]。因此，拉米夫定應用過程中須嚴格遵醫囑復查，檢測耐藥性變異。恩替卡韋或替比夫定應用5 年后耐藥率分別約1.2%和2.9%[23]，耐藥率發生顯著低于拉米夫定。雖然沒有資料顯示長期使用阿德福韋可致腎功能衰竭，但多項個案均報導了該藥物相關的血肌酐升高[24]。替諾福韋作為近年新上市的核苷類似物也發現有導致血肌酐升高、骨密度降低等副作用[25]。因此，應正確認識抗乙肝病毒治療獲益與風險并存的問題，規范使用藥物，并定期檢測耐藥性產生及器官毒性。

其次，規范完整的抗乙肝病毒治療的根本目的并非病毒轉陰，而是阻止慢性肝臟纖維化的發生和發展，防止肝病進展為肝硬化、肝衰竭或肝癌，改變病人長期臨床預后，降低死亡風險。除抗病毒藥物外，治療過程中還應注意聯合促肝細胞修復再生藥物和免疫調節類藥物[26]。隨著循證醫學證據的增加，新藥物、新技術不斷完善和引入，治療思路和理念也在不斷改變。MDT團隊應充分考慮個體因素，對病人實施規范的個性化的綜合治療。

此外，國家衛健委頒發的多個版本《原發性肝癌診療規范》中均明確指出“對于具有乙型病毒性肝炎背景的肝癌患者，隨訪過程中應特別注意檢測肝功能，監測HBV-DNA載量”[27]。本研究發現造成抗乙肝治療不規范的主要原因有對藥物的依從性差，病人不能及時隨訪進行藥物檢測等。這就要求我們在以后的工作中做到如下三點：①關注病人個體差異和依從性，從是否伴隨合并癥及既往的抗病毒史等多個角度進行綜合考慮；②在醫患溝通過程中應明確抗乙肝病毒治療對于整體治療的重要性；③進一步完善隨訪體系，隨訪過程中注意在正規機構監測HBV-DNA 載量，及時指導下一步治療。

4 結論

本研究結果顯示，針對HBV 相關性肝癌病人制定治療方案不能忽略抗肝炎病毒的治療。積極進行人群宣教，規范抗乙肝病毒治療可有效降低肝癌復發率，提高遠期生存率。抗病毒治療是慢性乙肝的關鍵治療手段之一，要實施規范、個體化治療，需要長期、持久、最大限度的抑制乙肝病毒，才能使病人最大程度獲益。

（利益沖突：無）