間歇與持續(xù)藍(lán)光治療新生兒黃疸的療效及安全性Meta分析

胡才玉，李軍文，王紅彥，鐘璐瑩

新生兒黃疸(neonatal jaundice)即新生兒高膽紅素血癥，指新生兒由于膽紅素代謝異常導(dǎo)致未結(jié)合膽紅素水平升高，從而出現(xiàn)皮膚、黏膜和鞏膜黃染的臨床癥狀[1]。該病具有起病急、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、病情反復(fù)等特征，約60%的足月兒會(huì)在生后1周內(nèi)出現(xiàn)黃疸，而在早產(chǎn)兒中這一比例可高達(dá)80%[2]。由于新生兒的血腦屏障尚未發(fā)育完善，過(guò)高的游離膽紅素可導(dǎo)致膽紅素腦病的發(fā)生，對(duì)患兒造成不可逆的神經(jīng)損害。因此，必須對(duì)新生兒黃疸進(jìn)行及時(shí)、有效的治療，從而降低新生兒膽紅素腦病的致殘率和致死率[3]。藍(lán)光治療是新生兒黃疸的主要治療方法，其療效確切、無(wú)創(chuàng)且易操作[4]，但目前針對(duì)光照的時(shí)間與方法尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，且對(duì)于持續(xù)與間歇光療的療效比較仍存在爭(zhēng)議。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)間歇與持續(xù)藍(lán)光治療新生兒黃疸的療效及安全性，以期為臨床護(hù)理決策提供循證參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。②研究對(duì)象：診斷為高膽紅素血癥的新生兒。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用間歇藍(lán)光治療，對(duì)照組采用持續(xù)藍(lán)光治療。④結(jié)局指標(biāo)：血清總膽紅素水平；總有效率；不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不完整，質(zhì)量差的文獻(xiàn)；③無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、CBM、萬(wàn)方(Wangfang Data)、維普(VIP)、PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane library等數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)間歇與持續(xù)藍(lán)光治療新生兒黃疸療效及安全性的RCT，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2022年6月。采取主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞為持續(xù)光療、間歇光療、間斷光療、新生兒黃疸、新生兒高膽紅素血癥；英文檢索詞為continuous phototherapy，intermittent phototherapy，neonatal jaundice，bilirubin，neonatal hyperbilirubinemia等，并采用文獻(xiàn)溯源法，以減少漏檢的可能。

1.2 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究者按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并將結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如存在分歧，討論決定或交由第三名研究者協(xié)同裁決。資料提取內(nèi)容：研究作者、發(fā)表年份、研究樣本量、日齡、體重、干預(yù)方法、結(jié)局指標(biāo)等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版提供的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括是否隨機(jī)、分配隱藏、研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他來(lái)源7個(gè)方面，質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為A、B、C3級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)表示結(jié)果的效應(yīng)量，二分類變量(有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率)采用RR進(jìn)行合并。首先對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果P≥0.05，I2≤50%表示異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得文獻(xiàn)1 823篇，導(dǎo)入Endnote 20.0版進(jìn)行去重，獲得文獻(xiàn)1 034篇，進(jìn)一步排除與本研究無(wú)關(guān)、綜述類、非RCT的文獻(xiàn)825篇，然后閱讀全文，排除197篇與干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等不符合的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)12篇[5-16]，其中英文3篇[5-7]，中文9篇[8-16]。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究共納入12篇文獻(xiàn)，英文3篇，中文9篇，共納入黃疸患兒1 676例，其中干預(yù)組848例，對(duì)照組828例，納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。由2名研究者采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，在納入研究中均采用隨機(jī)分組方法，2篇[5,7]提供分配隱藏方法，1篇[7]提供研究者盲法，其余研究未明確提供分配隱藏及盲法等方法學(xué)信息，因此納入文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級(jí)，結(jié)果提示納入研究總體質(zhì)量尚可。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療后血清總膽紅素 11項(xiàng)研究分析了間歇與持續(xù)藍(lán)光治療后血清總膽紅素的變化。各研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=84%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析結(jié)果顯示，間歇藍(lán)光治療后血清總膽紅素水平低于持續(xù)藍(lán)光治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.06,95%CI(-8.40,-1.72),P=0.003],見(jiàn)圖1。

圖1 間歇與持續(xù)藍(lán)光治療后血清總膽紅素水平Meta分析

2.3.2 總有效率 9項(xiàng)研究對(duì)間歇與持續(xù)藍(lán)光治療新生兒黃疸的總有效率進(jìn)行比較分析。各研究之間異質(zhì)性較小(P=0.28，I2=19%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，Meta分析結(jié)果顯示，間歇藍(lán)光治療新生兒黃疸的總有效率高于持續(xù)藍(lán)光治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.09，95%CI(1.05,1.12)，P<0.000 01]，見(jiàn)圖2。

圖2 間歇與持續(xù)藍(lán)光治療新生兒黃疸的總有效率Meta分析

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 9項(xiàng)研究報(bào)告了間歇與持續(xù)藍(lán)光治療新生兒黃疸的不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.97,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，Meta分析結(jié)果顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率間歇光療組(11.11%)低于持續(xù)光療組(33.63%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.33,95%CI(0.25,0.42),P<0.000 01]，分別有9項(xiàng)[8-16]、9項(xiàng)[8-16]、9項(xiàng)[8-16]、6項(xiàng)研究[8,10,12,14-16]涉及發(fā)熱、腹瀉、皮疹及其他不良反應(yīng)，各研究間不存在異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，Meta分析結(jié)果顯示，間歇藍(lán)光治療組發(fā)熱少于持續(xù)藍(lán)光治療組[RR=0.32,95% CI(0.20,0.50),P<0.000 01]；間歇藍(lán)光治療組腹瀉少于持續(xù)藍(lán)光治療組[RR=0.31,95% CI(0.18,0.55),P<0.000 01]；間歇藍(lán)光治療組皮疹少于持續(xù)藍(lán)光治療組[RR=0.30,95% CI(0.17,0.53),P<0.000 01]；間歇藍(lán)光治療組其他不良反應(yīng)少于持續(xù)藍(lán)光治療組[RR=0.29,95%CI(0.14,0.59),P=0.000 6]。見(jiàn)圖3～圖7。

圖3 間歇與持續(xù)藍(lán)光治療新生兒黃疸的不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析

圖4 兩組發(fā)熱不良反應(yīng)Meta分析森林圖

圖5 兩組腹瀉不良反應(yīng)Meta分析森林圖

圖6 皮疹不良反應(yīng)Meta分析森林圖

圖7 其他不良反應(yīng)Meta分析森林圖

2.3.4 敏感性分析 針對(duì)間歇與持續(xù)藍(lán)光治療后血清總膽紅素水平比較I2>50%，提示存在明顯的異質(zhì)性。敏感性分析結(jié)果顯示：當(dāng)剔除Patil等[7]的研究后(P=0.17,I2=30%),異質(zhì)性來(lái)源可能與干預(yù)時(shí)間差異有關(guān)。分析剩余10項(xiàng)研究，合并統(tǒng)計(jì)量仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.20,95%CI(-4.41,-1.99),P<0.001]，與隨機(jī)效應(yīng)模型比較結(jié)果未發(fā)生明顯變化，說(shuō)明本研究結(jié)果穩(wěn)定性較好。

3 討論

3.1 間歇與持續(xù)藍(lán)光治療對(duì)新生兒黃疸的影響 針對(duì)新生兒黃疸，藍(lán)光治療是目前臨床常用的一種治療方法，其原理是采用波長(zhǎng)為425～475 nm藍(lán)光作用于皮膚淺層組織，促使新生兒血液中脂溶性膽紅素轉(zhuǎn)化為水溶性異構(gòu)體，無(wú)需通過(guò)肝臟代謝，有效保護(hù)肝臟功能，隨后直接經(jīng)膽汁和尿液排出體外，最終達(dá)到降低血液中膽紅素水平的目的[17]。光療效果受光照強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、暴露面積等多種因素的影響[18]，本研究結(jié)果顯示，間歇藍(lán)光治療組能夠更加有效地降低血清總膽紅素水平，且總有效率高于持續(xù)藍(lán)光治療組。Chu等[19]Meta分析顯示，間歇與持續(xù)藍(lán)光治療后血清總膽紅素水平和總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因可能與納入研究方法不一致有關(guān)。

3.2 間歇與持續(xù)藍(lán)光治療的不良反應(yīng) Meta分析結(jié)果顯示，間歇藍(lán)光治療新生兒黃疸不良反應(yīng)發(fā)生率低于持續(xù)藍(lán)光治療組。原因分析：由于新生兒體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)育不成熟、皮膚耐受性差，長(zhǎng)時(shí)間藍(lán)光照射導(dǎo)致排熱不暢，將引起發(fā)熱、皮疹等不適[20]；此外，持續(xù)光照將產(chǎn)生大量的分解代謝產(chǎn)物，會(huì)過(guò)度刺激胃腸蠕動(dòng)導(dǎo)致腹瀉[21]。相對(duì)而言，采用間歇藍(lán)光治療安全性更高，可促使未結(jié)合膽紅素在體表的重新分布，有效避免代謝產(chǎn)物堆積，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。研究表明，藍(lán)光光線會(huì)對(duì)患兒體內(nèi)處于DNA修復(fù)狀態(tài)的染色體產(chǎn)生影響，長(zhǎng)期照射會(huì)增加損傷風(fēng)險(xiǎn)[22]。本研究納入文獻(xiàn)中僅對(duì)近期不良反應(yīng)進(jìn)行描述，因此在后續(xù)研究中，可通過(guò)隨訪等形式，著重從遠(yuǎn)期角度拓展更高質(zhì)量的研究。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，間歇藍(lán)光治療新生兒黃疸的療效好于持續(xù)藍(lán)光治療，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，具有更高的安全性。由于本研究納入文獻(xiàn)中藍(lán)光照射時(shí)間、間隔時(shí)間、光照強(qiáng)度不完全一致，因此未能展開(kāi)更加詳細(xì)的探討與分析。未來(lái)應(yīng)開(kāi)展更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究，以期得到更加可靠、準(zhǔn)確的研究結(jié)果。