細(xì)菌性肝膿腫患者發(fā)生血小板減少影響因素研究

馬勇，高偉波，朱繼紅

細(xì)菌性肝膿腫（PLA）是臨床常見的內(nèi)臟器官感染性疾病，通常以發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐起病。近十余年P(guān)LA發(fā)病率呈上升趨勢，我國尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)資料。美國地區(qū)1994—2005年P(guān)LA發(fā)病率從2.7/10萬增加到4.1/10萬［1］。PLA如不及時診治，病情進展迅速，嚴(yán)重者可發(fā)生膿毒癥甚至膿毒癥休克。血小板在炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［2］，在感染性疾病早期常升高。當(dāng)發(fā)生膿毒癥休克，尤其是合并彌散性血管內(nèi)凝血時會出現(xiàn)血小板減少，且血小板計數(shù)（PLT）＜50×109/L可作為膿毒癥患者預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)之一［3-4］。既往PLA患者發(fā)生血小板減少的臨床研究較少。本研究擬通過回顧2011年1月至2020年12月北京大學(xué)人民醫(yī)院相關(guān)病歷資料，分析PLA患者的臨床特征及預(yù)后情況，探討PLA致血小板減少的危險因素，并為早期臨床診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北京大學(xué)人民醫(yī)院2011年1月至2020年12月所有因PLA住院的患者為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴肝膽惡性腫瘤或行腫瘤手術(shù)后發(fā)生的PLA；（2）膽管梗阻性疾病繼發(fā)的PLA；（3）合并其他可導(dǎo)致PLT減少的疾病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) PLA的診斷參照2021年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會制定的《外科常見腹腔感染多學(xué)科診治專家共識》［5］，主要依據(jù)患者臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學(xué)檢查：患者臨床表現(xiàn)包括寒戰(zhàn)、高熱、腹痛，可觸及腫大肝臟、肝區(qū)有叩痛等。血常規(guī)中白細(xì)胞計數(shù)（WBC）增高，明顯核左移；可合并貧血。血或膿液培養(yǎng)可明確病原菌。外周血PLT＜100×109/L診斷為血小板減少。

1.3 方法 收集患者一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、發(fā)病癥狀（發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐）、既往病史信息（高血壓、糖尿病、冠心病、肝膽疾病、惡性腫瘤）；收集患者入院時輔助檢查結(jié)果，包括WBC、中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）、淋巴細(xì)胞絕對值（ALC）、單核細(xì)胞絕對值（AMC）、血紅蛋白（HGB）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、白蛋白（ALB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-Dimer）、PLT；收集患者入院時肝膿腫影像學(xué)檢查（腹部CT或超聲）結(jié)果（是否多個膿腫），病原學(xué)檢查結(jié)果（血培養(yǎng)、培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌比例）。同時收集患者的并發(fā)癥情況及預(yù)后情況。本研究方案由北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理審查委員會審批（2022PHB091-001）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。采用多因素Logistic回歸分析探究PLA患者發(fā)生血小板減少的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者分組與一般資料 共納入161例PLA患者，依據(jù)PLT將患者分為發(fā)生PLT減少組（n=21）和未發(fā)生PLT減少組（n=140）。兩組年齡、性別、發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、肝膽疾病病史、惡性腫瘤病史比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；發(fā)生PLT減少組患者BMI高于未發(fā)生PLT減少組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料情況比較Table 1 General conditions and clinical characteristics of two groups of patients

2.2 兩組患者輔助檢查結(jié)果 兩組患者WBC、ANC、AMC、HGB、APTT、FIB比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；發(fā)生PLT減少組患者ALC、ALB、PT低于未發(fā)生PLT減少組，CRP、PCT、ALT、AST、TBiL、BUN、Scr、D-Dimer高于未發(fā)生PLT減少組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者入院時輔助檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of the results of auxiliary examination on admission between the two groups

2.3 兩組患者入院時影像學(xué)及病原學(xué)檢查結(jié)果 兩組患者多個膿腫比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；發(fā)生PLT減少組患者血培養(yǎng)陽性所占比例、培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌比例高于未發(fā)生PLT減少組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者入院時影像學(xué)及病原學(xué)檢查結(jié)果比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of imaging and etiological examination results on admission between the two groups

2.4 兩組患者并發(fā)癥及預(yù)后情況 所有患者住院時間中位數(shù)為16 d。兩組患者并發(fā)膽囊炎、并發(fā)眼內(nèi)炎、住院時間、發(fā)生膿毒癥休克、死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；發(fā)生PLT減少組患者并發(fā)肺炎、并發(fā)腦膿腫、入住ICU所占比例高于未發(fā)生PLT減少組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者并發(fā)癥及預(yù)后情況比較Table 4 Clinical complications and prognosis of two groups

2.5 多因素Logistic回歸分析 以PLA患者血小板是否減少（賦值：血小板未減少=0，血小板減少=1）為因變量，以兩組患者具有統(tǒng)計學(xué)差異的結(jié)果（BMI、ALC、CRP、PCT、ALT、AST、TBiL、BUN、Scr、ALB、PT、D-Dimer，賦值均為實測值）為自變量，納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ALB、PT是PLA患者血小板減少的影響因素（P＜0.05），見表5。

表5 PLA患者PLT減少影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of reduced platelet count in pyogenic liver abscess patients

3 討論

本研究中PLA患者男性居多，占比59.6%，發(fā)病年齡為中老年居多，與既往PLA流行學(xué)研究結(jié)果相近［2］。研究中所有患者的平均BMI為（24.4±3.2）kg/m2，屬于超重范圍，合并PLT減少患者BMI更高，提示BMI與感染風(fēng)險直接相關(guān)，超重患者可增加肝膿腫的患病率。我國一項120 864例的前瞻性隊列研究提示在體質(zhì)量低、正常體質(zhì)量、超重、肥胖四組不同人群中肝膿腫的年發(fā)病率分別為0.012%、0.012%、0.027%、0.029%［6］。肥胖和糖尿病經(jīng)常同時發(fā)生，后者是肝膿腫的已知風(fēng)險因素［7］，即使根據(jù)糖尿病狀況和血糖水平校正結(jié)果，肝膿腫患病風(fēng)險也會增加。本研究中較多患者合并糖尿病，占比40.37%，其次為高血壓，其余合并疾病較少。由于機體防御機制受損，糖尿病患者發(fā)生感染的風(fēng)險增加［8］。糖尿病患者患PLA的風(fēng)險增加了3.6倍，其預(yù)后與無糖尿病者無明顯差異［8］。且糖尿病患者更容易出現(xiàn)侵襲性感染和肺炎克雷伯菌感染［9-10］，更容易進展為膿毒癥［11］。

本研究提示，發(fā)生PLT減少的PLA患者出現(xiàn)較高水平的炎性標(biāo)志物，較差的肝腎功能水平。提示發(fā)生PLT減少患者發(fā)生了更嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)。既往研究提示在膿毒癥早期階段炎癥反應(yīng)和凝血激活時血小板數(shù)量、形態(tài)及分布狀態(tài)會發(fā)生相應(yīng)改變，直接體現(xiàn)機體的內(nèi)在反應(yīng)和功能狀態(tài)［12-13］。炎癥誘導(dǎo)的凝血反應(yīng)會生成大量凝血酶，凝血酶在血小板激活過程中起重要作用，可激活血小板膜上的蛋白酶激活受體（PAR）1、PAR 3和PAR 4，最終使血小板活化、聚集，導(dǎo)致血小板的減少［14-15］。血小板作為免疫遞質(zhì)參與膿毒癥引發(fā)的器官損傷，具體機制包括血小板的受體作用、細(xì)胞內(nèi)外交叉作用及血小板參與微血管功能障礙和線粒體功能障礙［16］。在炎癥狀態(tài)下，血小板也可增強對凝血因子的活化和細(xì)胞的募集，特別是血小板和中性粒細(xì)胞聚集有利于血栓生成并觸發(fā)中性粒細(xì)胞外集網(wǎng)（NETs）的釋放［17］。對入住ICU膿毒癥患者的隊列研究表明，血液循環(huán)中NETs的水平增加與多器官功能障礙有關(guān)［18］。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)ALB、PT是PLA患者PLT減少的影響因素。與正常人相比，兩組患者均存在ALB降低及PT延長，但發(fā)生PLT減少組ALB水平更低，PT延長較少。血小板減少的發(fā)生與ALB水平及凝血功能異常的內(nèi)在機制尚需進一步研究。

除了保守的抗感染藥物治療，積極的膿腫穿刺引流是PLA治療的首要目標(biāo)。部分患者病情復(fù)雜可能需要手術(shù)治療［19］。一般認(rèn)為膿腫直徑＜5 cm的患者可以單純藥物保守治療［20］。介入引導(dǎo)下穿刺引流具有創(chuàng)傷小、操作簡單、對全身狀況要求低等優(yōu)點。但是不論是超聲引導(dǎo)還是CT引導(dǎo)介入下肝膿腫穿刺仍是有創(chuàng)操作，PLT嚴(yán)重減低時往往存在禁忌證。通常介入下肝膿腫穿刺引流要求PLT≥50×109/L。因此PLA患者需要早期識別發(fā)生血小板減少的危險因素，如治療需要穿刺則應(yīng)在血小板可耐受的前提下盡早進行穿刺引流，必要時可輸注血小板后穿刺，以改善患者預(yù)后、減少住院時間和后續(xù)治療療程。

本研究尚存在以下不足：本研究的樣本量較小，并不滿足Event Per Variable法的要求。因此研究結(jié)果可能穩(wěn)定性不足。但考慮到PLA合并PLT減少患者較為少見，且結(jié)果具有一定可解釋性，仍對其進行展示。該結(jié)果的可靠性尚需進一步研究的驗證。

綜上所述，PLA可合并血小板減少，合并血小板減少者BMI更高，伴有較高水平的炎性標(biāo)志物及較差的肝腎功能水平，且預(yù)后更差。肝膿腫患者應(yīng)密切監(jiān)測PLT水平，尤其是合并ALB降低及PT縮短者。如治療需要穿刺則應(yīng)在血小板可耐受的前提下盡早進行穿刺引流，改善患者預(yù)后。

作者貢獻：馬勇負(fù)責(zé)收集資料，撰寫論文；高偉波負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計及論文的修改；朱繼紅負(fù)責(zé)課題設(shè)計，文章的審查和修訂，并最后定稿，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。