陶安倩，吳銀霞，駱方藝，陳嘯洪

（1.紹興文理學院醫(yī)學院，浙江 紹興 312000；2.紹興市人民醫(yī)院，浙江 紹興 312000）

小氣道被定義為氣道中直徑較小，并且位于支氣管樹的第7 ～19 級別的支氣管通道，這些氣道占肺橫截面積的98% 以上，終止于肺泡囊。小氣道因在生理情況下對氣道總體阻力影響較小，在呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病中曾被當成“無聲區(qū)”。但近期的研究顯示，小氣道不僅不“沉默”，相反地，就氣道破壞、炎癥和重塑而言，它們是病理反應的關鍵所在[1]。小氣道結(jié)構(gòu)的特殊性使其檢測成為一大難題，臨床上大多采用以肺通氣功能檢查（pulmonary function test，PFT）為主的單一檢測方式，但無論是哪種方式都存在一定的局限性。為了及早發(fā)現(xiàn)小氣道功能障礙以達到早診斷、早治療的目的，有研究者開始采取多方式聯(lián)合檢測來早期識別小氣道功能受損。本文就近期國內(nèi)外關于多方式聯(lián)合檢測小氣道功能及其在兒童支氣管哮喘（簡稱哮喘）診治中的應用綜述如下。

1 小氣道的特點及功能檢測

1.1 小氣道的特點

小氣道壁的構(gòu)成包括上皮細胞、結(jié)締組織及平滑肌，不同于大氣道，小氣道缺乏軟骨的支撐，在胸腔壓力發(fā)生變化時易受到影響。生理情況下，氣道總橫截面積在到達小氣道時迅速增大，氣流速度變慢，阻力減小。但氣流變慢可使吸入的塵埃、微生物等易沉積于小氣道黏膜表面，使之成為呼吸系統(tǒng)最易患病的部位之一。生理情況下，小氣道阻力在氣道總阻力中占比不超過20%，因此小氣道早期發(fā)生阻塞性病變時，總阻力發(fā)生的變化不明顯，不易被探查。在炎癥的作用下，小氣道容易發(fā)生狹窄、塌陷，氣道阻力大幅增加。小氣道管腔小、管壁薄，在發(fā)生炎癥時，感染易波及整個氣道及周圍組織，且分泌物不易排出，容易導致小氣道阻塞。作為特殊群體，兒童呼吸系統(tǒng)發(fā)育不完全，低齡兒童的氣道直徑僅為成人的一半，小氣道阻力可達總氣道阻力的50%。兒童免疫功能不完善也容易發(fā)生呼吸道感染，從而引起小氣道結(jié)構(gòu)及功能變化。小氣道與哮喘息息相關，小氣道炎癥在哮喘的病理生理學中發(fā)揮重要作用，可導致氣道高反應性、氣流受限、呼吸癥狀和疾病慢性化[2]，是哮喘控制不良的重要原因之一。因此，兒童小氣道功能應得到重視。

1.2 小氣道功能檢測方法

目前應用于臨床的小氣道功能檢測方法主要包括以下幾種：（1）功能性檢測：包括PFT、脈沖振蕩肺功 能 檢 查（impulse oscillometry system，IOS）；（2）生物學檢測：包括呼出氣一氧化氮（exhaled nitric oxide，eNO）檢測等；（3）影像學檢查：包括高分辨CT、磁共振檢查等；（4）侵入性檢查：包括纖維支氣管鏡檢查等[3]。不同檢測手段在評估小氣道功能方面有不同的優(yōu)劣勢。

1.2.1 PFT PFT 是兒童呼吸系統(tǒng)疾病最常用的檢測方法，在臨床上應用廣泛，具有檢測簡便、無創(chuàng)及可重復的優(yōu)點。PFT 通過檢測氣體流量和容積來評估小氣道功能，其主要指標為用力呼氣流量（FEF）50%、FEF75%及FEF25%～75%，一般3 項中有2 項低于正常值（＜65%預計值）即提示小氣道功能障礙[4]。總體而言，PFT 不能靈敏地評估小氣道功能，并且只有存在顯著的疾病負擔時才可能變得異常[5]。現(xiàn)有越來越多學者認為盡管FEF25%～75%較其他PFT 指標更能反映小氣道功能，但仍是一個大、小氣道的綜合指標[6]。PFT中的小氣道功能指標結(jié)果受用力肺活量（FVC）的影響，與患者的實際臨床病情并不完全相符。因此，盡管PFT 結(jié)果易獲得，但用其判斷小氣道功能尚存爭議。

1.2.2 IOS 作為一種非侵入性檢查方法，IOS 主要用來評估潮氣呼吸過程中呼吸系統(tǒng)對震動壓力產(chǎn)生的阻力[7]。IOS 可在呼吸力學上反映不同部位的氣道功能，較PFT 更為敏感，可用作除PFT 以外進行哮喘管理的補充手段[8]。阻抗R 和電抗X 為IOS 的主要測量指標。由于高頻黏性阻力難以到達外周氣道，主要提示大氣道阻力，而低頻R 可到達小氣道，提示大小氣道的阻力之和，因此低頻的R5 與高頻的R20 之差可較好地反映小氣道阻力。此外，電抗下面積（reactance area，AX） 反 映 從5 Hz 到 共 振 頻 率（resonance frequency，F(xiàn)res）的總電抗，同反映周邊彈性阻力的X5 都是反映小氣道功能的良好指標。總體而言，R5-R20、AX、X5 是IOS 的主要小氣道功能指標，三者數(shù)值的增高均可在一定程度上提示小氣道功能受損。由于IOS 僅需檢查者平靜呼吸即可完成檢測，因此對于無法配合PFT 的年幼兒童更為適用。IOS 在評估小氣道功能方面具有較多優(yōu)勢，但也存在一定的問題，如IOS 結(jié)果的變異度大，在兒童中缺乏參考標準，且操作的標準化不易保證。

1.2.3 eNO eNO 檢測是通過分析上皮細胞產(chǎn)生的NO濃度來評估氣道功能，其不僅能反映氣道炎癥水平，還能預測糖皮質(zhì)激素的治療效應，評估抗炎效果，預測急性加重，具有無創(chuàng)、便捷的優(yōu)點[9]。肺泡呼出氣一氧化氮檢測（concentration of nitric oxide of the alveolar or acinar region，CaNO）是通過“雙室模型”計算得出的數(shù)值，測定的是肺泡或肺腺泡區(qū)的NO 濃度[10]。CaNO 數(shù)值的增加提示周圍小氣道存在炎癥，可反映小氣道功能，但在我國尚無廣泛認可且可用于臨床的檢測方法。

1.2.4 影像學檢查 近年來隨著影像學技術的顯著進步，影像學特征被用于鑒定特定的哮喘表型，并幫助了解更詳細的病理生理學類型，如CT 檢查的特定氣道和肺密度測量與臨床參數(shù)相關，包括疾病的嚴重性和病理學，同時還可提供獨特的表型；超極化129Xe和3He 氣體用作磁共振成像的造影劑，可以反映小氣道疾病的遠端肺通氣量；正電子發(fā)射斷層掃描可用于識別和靶向哮喘患者的肺部炎癥[11]。影像學檢查可為臨床小氣道管理提供更多依據(jù)，但許多影像學檢查都具有輻射，導致可重復性差，在兒童群體中難以取得配合及用于長期監(jiān)測。

1.2.5 纖維支氣管鏡檢查 行纖維支氣管鏡檢查時，通過內(nèi)鏡雖然可直觀地觀察到肺部結(jié)構(gòu)，但只能間接反映小氣道功能，哮喘也不在其適應證之內(nèi)[12]。作為一種侵入性操作，纖維支氣管鏡檢查是一種刺激強度大、低氧血癥發(fā)生率高、患者不適感強烈的檢查方式[13]，不易被患者及其家屬接受。此外，纖維支氣管鏡檢查對操作者的要求高，在醫(yī)學技術欠發(fā)達地區(qū)難以開展。

1.2.6 其他檢測方式 多重呼吸沖洗法（multiplebreath washout，MBW）可通過分析肺部清除氣體的速率和數(shù)量區(qū)分通氣不均勻是否由小氣道提前關閉或中央氣道阻塞引起[14]，主要指標包括基于Ⅲ相斜率衍生出的以氣體交換功能為主的腺泡區(qū)通氣不均指數(shù)（contribution to MBW phase Ⅲ slope generated in the acinar lung zone，Sacin）和以氣體傳輸功能為主的傳導區(qū)通氣不均指數(shù)（contribution to MBW phase Ⅲ slope generated in the conducting airway zone，Scond），是一種比PFT 更敏感的小氣道功能檢測方法[15]，但該方法操作復雜，需要患兒有一定的配合能力。體描儀法是一種操作簡單、無創(chuàng)、可重復的檢測方法，在評估小氣道功能上較為準確，但因其儀器昂貴且對應用者配合度要求較高，故在兒童中應用較少，且國內(nèi)缺乏參考標準。除上述檢測方法外，其他檢測手段大多處于科研或臨床試驗階段，應用欠廣泛，難以作為參考。

1.2.7 多方式聯(lián)合檢測的必要性 多方式聯(lián)合檢測可有效彌補單一檢測方法的缺點，更有利于臨床早期檢測小氣道功能的變化。針對臨床癥狀不典型的患者，聯(lián)合檢測可提高診斷的敏感度和特異性，減少臨床誤診、漏診的發(fā)生，避免因診治延誤而導致患者病情惡化。

2 多方式聯(lián)合檢測小氣道功能在兒童哮喘診治中的應用

2.1 哮喘與小氣道功能

哮喘是兒童最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一。哮喘發(fā)作時的炎癥可影響包括大、小氣道在內(nèi)的整個呼吸道，且小氣道的炎癥及重塑是導致氣流受限的重要因素[16]。作為肺內(nèi)傳導氣流的重要組成部分，哮喘患者小氣道的總阻力占總氣道阻力的百分比要遠遠大于健康者，而在嚴重哮喘患者中尤甚。小氣道功能障礙普遍存在于哮喘患者中，并在哮喘的發(fā)病機制及誘發(fā)相關癥狀和體征中發(fā)揮重要作用，可獨立于大氣道的影響而存在，導致哮喘的長期持續(xù)和不良預后[17]。在無臨床癥狀和大氣道功能正常的患者中，小氣道功能障礙也可存在并增加哮喘的發(fā)作風險。小氣道疾病的重要性在過去常被忽視，隨著近年來對小氣道功能認識的逐步加深，小氣道對哮喘的影響得到廣泛的關注。盡管小氣道功能尚未納入哮喘的診斷標準，但在疾病初始階段對小氣道的功能進行全面評估對哮喘的診斷可能起到很大作用[18]，可為其他肺功能指標尚未改變的患者提供更多的診斷依據(jù)。同時，哮喘患者肺功能與臨床癥狀的改變不完全平行，管理過程中對小氣道功能的準確評估更有利于對病情的監(jiān)測，可作為臨床制定治療方案以及判斷疾病轉(zhuǎn)歸的參考，對哮喘控制及患者的長期預后有較大的臨床意義[17]。

2.2 多方式聯(lián)合檢測的應用

小氣道功能的準確評估因缺乏金標準而受到限制，目前已有一些學者開始探索多方式聯(lián)合檢測小氣道功能在哮喘診治中的應用。

2.2.1 PFT 聯(lián)合IOS PFT 與IOS 是目前臨床上較為常用的小氣道功能檢測方式，兩者聯(lián)合也較為多見。Sheen 等[19]通過對592 名疑似哮喘的患兒同時進行PFT 法和IOS 法支氣管舒張試驗（Bronchodilation test，BDT），結(jié)果顯示二者的一致性較差，二者均為陽性的患兒在臨床上更符合哮喘的診斷標準，因此PFT 法聯(lián)合IOS 法BDT 能夠更有效地檢出小氣道高反應性。Kreetapirom 等[20]在一項前瞻性研究中對68名哮喘控制良好的兒童進行了IOS 與PFT，12 周后哮喘控制欠佳組與控制良好組在結(jié)果上有所差異，IOS陽性可以有效預測未來的哮喘控制不佳，而聯(lián)合IOS與PFT 在預測哮喘惡化風險時具有更高的準確性。國內(nèi)也有相關試驗對不同臨床分期的哮喘患者進行聯(lián)合檢測，結(jié)果證明PFT 與IOS 有良好的相關性，其中IOS 能較好地反映周邊小氣道功能，比PFT 更加敏感[21]。而陳麗等[22]通過對比同一患者在不同臨床階段的肺功能，也認為在條件許可的情況下，應聯(lián)合進行IOS 與PFT，以獲取更多數(shù)據(jù)，減少假陽性與假陰性。PFT 和IOS 作為臨床上最常使用的小氣道功能檢測方法，單獨使用時可因患兒配合不足或方法本身敏感性欠佳而導致漏診、誤診，聯(lián)合應用可更加準確、全面地評估小氣道功能。

2.2.2 PFT 聯(lián)合MBW MBW 在檢測小氣道功能方面可彌補PFT 的不足，但作為較新的檢測手段， MBW 目前在臨床上應用不多。Nuttall 等[23]認為，PFT 在哮喘患者中既不敏感也不特異，MBW 則較難在輕中度哮喘患者中發(fā)揮作用，但肺清除指數(shù)（LCI）異常更能提示PFT 不易察覺的嚴重或未控制的哮喘，因此在行PFT 的同時檢測MBW 能在不同嚴重程度的哮喘患者中更好地反映小氣道功能障礙。MBW 作為較新發(fā)展起來的技術，聯(lián)合PFT 可為哮喘患兒提供更多的診斷信息，對PFT 未能反映的小氣道功能變化進行識別，而PFT 作為相對成熟的常規(guī)檢查，也可對MBW 起到補充作用。

2.2.3 其他聯(lián)合檢測方式 有學者對三種以上檢測方式的聯(lián)合應用展開了研究，認為多方式聯(lián)合是有意義的，但不同指標間的相關性及如何更好地解讀結(jié)果尚無定論。Keen 等[24]在哮喘兒童與對照組中進行了eNO、MBW 及支氣管激發(fā)試驗（Bronchial provocation test，BPT）等檢測，結(jié)果顯示CaNO 與Scond、Sacin 均存在正相關，但不能很好地辨別哮喘；Scond 是小氣道功能異常較為敏感的指標，在輕中度哮喘患者中即可升高，并且可用于評估哮喘的控制情況，而Sacin 在重度哮喘中升高明顯。總體來說，MBW 各項指標較eNO 更敏感，但兒童常因配合度低而導致MBW 檢測質(zhì)量欠佳，因此聯(lián)合檢測或許可以提供更準確的信息。在一項基于第一秒用力呼氣容積（FEV1）正常的中重度哮喘兒童的研究中，Azaldegi 等[25]進行了CaNO、IOS、FEF25 ～75、體描法和BDT 聯(lián)合檢測，結(jié)果顯示不同檢測方法之間的相關性不強，多指標的改變更能提示小氣道功能障礙，但上述技術對小氣道的評估不能提示哮喘的控制情況。類似地，Knihtil? 等[26]在輕中度哮喘兒童中進行了PFT、IOS、多重呼吸氮沖洗法（multiple-breath nitrogen washout，MBNW）以及CaNO 等多種小氣道功能檢測，結(jié)果也提示不同的小氣道指標之間缺乏相關性，作者還詳細提出IOS 能較好地區(qū)別健康兒童和有癥狀兒童，Scond 和CaNO與哮喘惡化有關，而LCI 和CaNO 與運動引起的支氣管痙攣相關性較強，因此多方式聯(lián)合檢測可從不同的角度綜合評估哮喘。國外一項成人的多中心研究中，作者認為PFT、體描法、IOS、MBNW、CT 可從不同角度直接或間接反映小氣道功能，其中IOS 與PFT 易于獲得，兩者陽性提示重度的小氣道功能障礙可能性大，這與GINA 嚴重程度分期、哮喘控制、生活質(zhì)量和病情惡化都存在關系，證明聯(lián)合檢測是有意義的[27]。三種及以上方式聯(lián)合檢測可從多角度全面評估小氣道功能，對哮喘的臨床診斷、疾病監(jiān)測以及預后判斷都是有意義的。但現(xiàn)有研究尚不足以明確不同檢測手段聯(lián)合應用的適應證及不同指標間的關聯(lián)性，亟需通過進一步研究為臨床應用提供更多依據(jù)。

2.3 多方式聯(lián)合檢測的未來

目前，多方式聯(lián)合檢測小氣道功能尚處于起步階段，仍需大量研究提供更多信息。McNulty 等[28]提出小氣道功能檢測在哮喘診治中的作用越來越重要，從不同檢測方法中獲得的解剖、功能和生理信息利于疾病的分型，但需更多的研究來理解它們在這些疾病管理中的意義和解釋。Racette 等[29]提出在未來的研究中可以評估不同的肺功能檢查，如評估MBW 和PFT 在判斷學齡前哮喘兒童疾病嚴重程度中的效用。而Drake等[30]認為目前哮喘指南的診斷研究主要解釋大氣道的病理生理學，沒有考慮小氣道，小氣道功能將在未來進入哮喘的診斷標準，并將需要聯(lián)合應用既有的檢測手段（PFT、eNO）和新方法（IOS、MBW 等），最終目標是開發(fā)出一種能夠區(qū)分哮喘分型的診斷途徑。

3 多方式聯(lián)合檢測的優(yōu)勢與不足

多方式聯(lián)合檢測小氣道功能可以為哮喘的診治提供更全面、更可靠的參考。合理選擇數(shù)種小氣道功能檢測方式可實現(xiàn)優(yōu)勢互補，提高檢測的敏感度與特異性。在配合度不足的患者中，尤其是兒童中，聯(lián)合功能性檢測、生物性檢測、影像學檢查等多種檢測方式能有效減少誤診與漏診，通過綜合考量各方式的檢測結(jié)果，達到早期診斷及治療的目的，更有利于疾病的轉(zhuǎn)歸。然而，多方式聯(lián)合檢測存在的不足也不容忽視。多項檢測不僅增加了醫(yī)療資源的占用，其對患者心理及經(jīng)濟上造成的負擔也需考慮在內(nèi)。侵入性檢查的重復性差，選擇該類檢查時更需謹慎衡量利弊。此外，當多種檢測方式呈現(xiàn)不同結(jié)果時，如何綜合分析也值得思考。

4 小結(jié)

小氣道是呼吸道的重要組成部分，其功能的缺損直接參與哮喘的發(fā)病過程，并與本病的治療和轉(zhuǎn)歸有著密不可分的關系。受小氣道本身特點的限制，臨床上仍缺乏兼具準確性和可重復性的檢測方法。總體來說，小氣道功能檢測手段在臨床上以PFT、IOS、eNO 及影像學檢查為主，一些復雜、昂貴及較新的檢測技術多限于研究或少量應用于臨床。采取多方式聯(lián)合檢測小氣道功能利弊共存，臨床上早期篩查應盡可能選用經(jīng)濟簡便的手段，避免過度檢查，但對于高度懷疑小氣道功能受損，尤其是病程長、檢查結(jié)果與臨床癥狀不符、治療效果差的患者，不妨多管齊下，早期診治更有利于疾病的轉(zhuǎn)歸。