賈茂林，梁?jiǎn)?，何家驥，魏進(jìn)旺，賈創(chuàng)創(chuàng)，楊 君，金 鑫

（蘭州市第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

頸動(dòng)脈硬化斑塊是指頸動(dòng)脈內(nèi)脂質(zhì)沉積而引發(fā)的血管內(nèi)膜增厚。隨著脂質(zhì)沉積程度的不斷加重，血管內(nèi)壁可能會(huì)形成斑塊，臨床上常采用超微血流成像技術(shù)（SMI）觀察斑塊的形態(tài)特征、血流信號(hào)分布密度等，獲取關(guān)于斑塊性質(zhì)的信息，并根據(jù)斑塊性質(zhì)將其分為穩(wěn)定性斑塊及易損性斑塊。研究[1]顯示，易損性斑塊的主要特征是伴隨新生血管形成。此類斑塊的形成與出血、炎癥風(fēng)險(xiǎn)存在密切關(guān)聯(lián)，且斑塊內(nèi)血管多缺乏結(jié)締組織支撐，易破損出血、引發(fā)缺血性改變，病變危險(xiǎn)性較高。由此可見，明確頸動(dòng)脈硬化斑塊的穩(wěn)定性，對(duì)于及時(shí)防控相關(guān)缺血性改變有重要意義。筆者認(rèn)為，基于易損性斑塊形成與炎癥風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)這一特征，應(yīng)圍繞參與斑塊形成活動(dòng)中的炎性因子水平變化進(jìn)行分析。研究[2]指出，白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子會(huì)廣泛參與到多種病理性損傷當(dāng)中。本研究圍繞部分炎性因子與頸動(dòng)脈硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性進(jìn)行分析，望借此了解炎性因子在易損性斑塊形成期間發(fā)揮的作用，為臨床防控缺血性病變提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021 年4 月至2022 年3 月在本院接受治療的78 例存在頸動(dòng)脈硬化斑塊癥狀者和同期到院進(jìn)行健康體檢的39 例健康體檢者作為觀察對(duì)象。根據(jù)78例患者頸動(dòng)脈硬化斑塊的穩(wěn)定性對(duì)其進(jìn)行分組，將39例斑塊穩(wěn)定者納入穩(wěn)定組，將39 例斑塊易損者納入易損組。將健康體檢者納入健康組。穩(wěn)定組：男24 例，女15 例；年齡為52 ～79 歲，平均（65.46±4.94）歲。易損組：男25 例，女14 例；年齡為50 ～81 歲，平均（66.01±5.13）歲。健康組：男23 例，女16 例；年齡為51 ～78 歲，平均（65.58±4.97）歲。組間資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此前瞻性研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批后進(jìn)行。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定組及易損組滿足《中國(guó)頭頸部動(dòng)脈粥樣硬化診治共識(shí)》[3]中頸部動(dòng)脈硬化斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中穩(wěn)定組的斑塊類型包括扁平斑及硬斑，易損組的斑塊類型包括潰瘍斑及軟斑。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)功能障礙或嚴(yán)重的器官功能障礙；（2）合并復(fù)發(fā)性腦梗死、腦出血等腦部疾病。

1.2 方法

（1）評(píng)估頸動(dòng)脈硬化斑塊的穩(wěn)定性。對(duì)接受治療的78 例存在頸動(dòng)脈硬化斑塊癥狀者進(jìn)行斑塊穩(wěn)定性評(píng)估后將其分為穩(wěn)定組及易損組。①評(píng)估流程：采用全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)（汕頭市超聲儀器研究所股份有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：AIgo 60）的SMI 模式掃查頸部。檢查期間患者取仰臥位，稍向后仰頭以暴露頸部動(dòng)脈血管，設(shè)定探頭掃查頻率為4 Hz ～9 Hz，沿頸動(dòng)脈血管走向自上而下掃查，觀察頸部動(dòng)脈血管血流信號(hào)分布情況，定位血管內(nèi)硬化斑塊，啟動(dòng)灰度SMI 模式探查斑塊是否分布有點(diǎn)狀或線狀強(qiáng)回聲。②評(píng)估細(xì)則：若頸動(dòng)脈血管內(nèi)硬化斑塊形態(tài)欠規(guī)則，表層凹陷深度＞1 mm，且凹陷處分布有充盈血流信號(hào)則判定為易損性斑塊，歸入易損組；若頸動(dòng)脈血管壁出現(xiàn)偏心性增厚跡象，且血管內(nèi)硬化斑塊形態(tài)規(guī)則，表層凹陷深度不足1 mm，且凹陷處未見充盈血流信號(hào)則判定為穩(wěn)定性斑塊，歸入穩(wěn)定組。（2）檢測(cè)觀察對(duì)象血清炎性因子的水平。對(duì)三組的血清炎性因子〔白介素-6（IL-6）、IL-1β、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、TNF-α〕水平進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)流程：取5 mL 晨起空腹靜脈血，室溫下靜置凝固30 min，離心（1500 r/min，15 min）提取上層血漿清液，置于-40℃環(huán)境下保存。將樣本置入全自動(dòng)生化分析儀（深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：Chemray880）進(jìn)行檢測(cè)，血清IL-6、IL-1β、TNF-α 水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定，血清hs-CRP 水平采用免疫投射比濁法測(cè)定。（3）檢測(cè)觀察對(duì)象血清頸動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)的水平。對(duì)三組的血清頸動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)〔基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）〕水平進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)流程參考炎性因子水平檢測(cè)流程，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對(duì)比三組的各項(xiàng)受檢炎性因子水平。（2）對(duì)比三組的各項(xiàng)受檢頸動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)水平。（3）應(yīng)用Pearson 相關(guān)性分析法分析頸動(dòng)脈硬化斑塊穩(wěn)定性與各項(xiàng)炎性因子水平之間的關(guān)系。（4）應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析法分析頸動(dòng)脈硬化斑塊性質(zhì)與頸動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)水平的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析研究數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，三組間對(duì)比采用單因素方差分析、F檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性分析法；若檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.05，則差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組炎性因子水平的比較

健 康 組 的IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α水平均低于穩(wěn)定組及易損組，穩(wěn)定組的IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α 水平均低于易損組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 三組頸動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)水平的比較

健 康 組 的MMP-9、MCP-1、sICAM-1 水 平 均低于穩(wěn)定組及易損組，穩(wěn)定組的MMP-9、MCP-1、sICAM-1 水平均低于易損組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 三組炎性因子水平的比較（± s）

表1 三組炎性因子水平的比較（± s）

組別 例數(shù) IL-6（ng/L） IL-1β（μg/L） hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）健康組 39 0.39±0.16 3.20±1.09 3.89±1.29 5.35±1.80穩(wěn)定組 39 3.85±1.27 10.86±2.64 9.67±2.31 17.85±4.35易損組 39 6.36±2.33 19.84±4.36 15.16±4.52 25.35±5.15 F 值 148.753 298.742 135.467 245.327 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表2 三組頸動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)水平的比較（± s）

表2 三組頸動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)水平的比較（± s）

組別 例數(shù) MMP-9（ng/L） MCP-1（μg/L）sICAM-1（μg/L）健康組 39 6.58±2.14 70.45±12.42 463.85±64.37穩(wěn)定組 39 11.27±2.05 258.54±64.25 698.75±104.35易損組 39 19.85±4.53 351.28±79.84 794.74±131.57 F 值 180.809 224.783 104.834 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 炎性因子水平與頸動(dòng)脈硬化斑塊易損程度相關(guān)性的分析

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α 水平與頸動(dòng)脈硬化斑塊易損程度呈正相關(guān)關(guān)系（r＞0，P＜0.05）。見表3。

表3 炎性因子水平與頸動(dòng)脈硬化斑塊易損程度相關(guān)性的分析

2.4 頸動(dòng)脈硬化斑塊性質(zhì)與頸動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)水平相關(guān)性的分析

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，MMP-9、MCP-1、sICAM-1 水平與頸動(dòng)脈硬化斑塊性質(zhì)呈正相關(guān)關(guān)系（r＞0，P＜0.05）。見表4。

表4 頸動(dòng)脈硬化斑塊性質(zhì)與頸動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)水平相關(guān)性的分析

3 討論

頸動(dòng)脈硬化斑塊形成是頸動(dòng)脈粥樣硬化的主要表現(xiàn)，多發(fā)于頸總動(dòng)脈分叉處，若放任此類斑塊持續(xù)增大，則會(huì)引發(fā)頸動(dòng)脈狹窄，形成顱腦低灌注狀態(tài)，部分易損性頸動(dòng)脈硬化斑塊受到持續(xù)性動(dòng)脈血流沖擊可能會(huì)破裂，脫落的斑塊進(jìn)入顱腦動(dòng)脈會(huì)導(dǎo)致血管栓塞，破壞顱腦正常血氧供應(yīng)，增加腦缺血性改變的可能性[4-5]。鑒于此，為及時(shí)處理易損性斑塊、防止脫落栓子隨血液流入顱腦動(dòng)脈，應(yīng)當(dāng)精確地判斷斑塊的穩(wěn)定性。彩色多普勒超聲SMI 技術(shù)可清晰顯示頸動(dòng)脈硬化斑塊內(nèi)部的血流信號(hào)、組織形態(tài)等信息，但考慮到影像學(xué)檢查的結(jié)果可能會(huì)因受到人為因素、技術(shù)水平等因素的影響而存在誤差，臨床上更傾向于通過分析與頸動(dòng)脈硬化斑塊病理活動(dòng)相關(guān)的因子水平來評(píng)估斑塊的穩(wěn)定性。有學(xué)者[6]指出，頸動(dòng)脈硬化斑塊破損、脫落期間，有大量炎性標(biāo)志物參與，炎性因子作用于動(dòng)脈粥樣硬化血管會(huì)促進(jìn)血栓形成?；谶@一研究成果，本研究就炎性因子與頸動(dòng)脈硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α 水平與頸動(dòng)脈硬化斑塊易損程度呈正相關(guān)關(guān)系，存在斑塊者的各項(xiàng)炎性因子水平高于健康者，而易損斑塊者的各項(xiàng)炎性因子水平高于穩(wěn)定斑塊者，這與劉愛菊等[7]的研究結(jié)果相近。該研究結(jié)果顯示，易損斑塊組及穩(wěn)定性斑塊組的血清hs-CRP 等炎性因子水平高于健康對(duì)照組。上述研究結(jié)果顯示，對(duì)炎性因子水平進(jìn)行測(cè)定和分析，有助于明確頸動(dòng)脈硬化斑塊的性質(zhì)。IL-6 可破壞血腦脊液屏障并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；IL-1β 是一種促炎因子，其主要依賴炎性體caspase-1介導(dǎo)分泌；hs-CRP 可作為心血管事件的預(yù)測(cè)因子；TNF-α 可發(fā)揮介導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放的作用[8-9]。頸動(dòng)脈硬化斑塊的形成會(huì)破壞腦部血液循環(huán)的穩(wěn)定并加劇血管阻塞，使血管內(nèi)皮細(xì)胞難以獲得氧供，進(jìn)而出現(xiàn)損傷。MMP-9、MCP-1、sICAM-1 等均為頸動(dòng)脈硬化斑塊形成期間發(fā)揮重要作用的因子。由本研究中相關(guān)性分析的結(jié)果可見，上述因子可反映頸動(dòng)脈硬化斑塊的性質(zhì)。MMP-9 具有激活動(dòng)脈粥樣斑塊底膜明膠原的作用，可加快斑塊破裂[10]。MCP-1 屬于趨化因子超基因家族的一員，此因子一般于斑塊破裂時(shí)、腦部神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)損害時(shí)表達(dá)增強(qiáng)；sICAM-1 廣泛分布于內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞內(nèi)，在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮著推動(dòng)作用[11]。易損組斑塊易破裂、脫落，這一過程伴隨著MMP-9、MCP-1 活性的增強(qiáng)，而sICAM-1 在易損性斑塊形成、發(fā)展、破裂進(jìn)入腦動(dòng)脈血流期間發(fā)揮著促進(jìn)作用，故其表達(dá)逐漸增強(qiáng)。易損性斑塊的血管新生活動(dòng)缺乏足夠的基底結(jié)締組織支持，斑塊破裂可能性較高，這會(huì)進(jìn)一步增加MMP-9 的活性，溶解斑塊基底的明膠原，啟動(dòng)血栓過程。此過程中，促炎因子IL-1β 抑制平滑肌細(xì)胞合成明膠原，IL-6 活化巨噬細(xì)胞，刺激間質(zhì)細(xì)胞、核細(xì)胞等生成TNF-α，加劇血清炎癥反應(yīng)，加之sICAM-1 介導(dǎo)炎性因子黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，釋放炎性物質(zhì)，加快斑塊、血栓形成，誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷及再灌注損傷，導(dǎo)致頸動(dòng)脈硬化斑塊的穩(wěn)定性下降；而易損性斑塊的破裂會(huì)進(jìn)一步加劇腦組織缺血缺氧性改變，刺激炎性因子釋放，形成惡性循環(huán)。分析頸動(dòng)脈硬化斑塊IL-6、IL-1β、hs-CRP、TNF-α 水平變化，能夠借助IL-6 水平所反映的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷情況來明確MCP-1、sICAM-1 等斑塊破裂相關(guān)因子的活化程度，從而評(píng)估斑塊的易損性。觀察本研究的結(jié)果可見，穩(wěn)定組的MMP-9、MCP-1、sICAM-1 水平均低于易損組。分析與易損性斑塊炎性浸潤(rùn)程度較顯著有關(guān)，IL-6、IL-1β、hs-CRP 等炎性因子對(duì)斑塊所在血管內(nèi)皮細(xì)胞造成的損害較嚴(yán)重，進(jìn)而影響斑塊的血氧供應(yīng)，加之IL-1β 阻礙斑塊基底支撐性組織的生成，最終加快了斑塊破損的進(jìn)程。

綜上所述，炎性因子與頸動(dòng)脈硬化斑塊的穩(wěn)定性存在關(guān)聯(lián)，易損性斑塊破裂會(huì)誘導(dǎo)促炎因子活化炎癥細(xì)胞，炎性因子浸潤(rùn)會(huì)加劇腦部缺血性改變、引發(fā)再灌注損傷，進(jìn)一步降低斑塊穩(wěn)定性。由此可見，炎性因子與頸動(dòng)脈硬化斑塊的易損程度呈正相關(guān)關(guān)系。