中醫藥治療非小細胞肺癌臨床文獻回顧性分析※

姜家康 王景春 姜慶輝 周云波 鄒香妮 遲文成△

(1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院腫瘤科，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學2020級碩士研究生，黑龍江 哈爾濱 150040)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，據統計2020年我國肺癌發病人數81.6萬，死亡人數71.5萬，均位列各種惡性腫瘤的第一位[1]。非小細胞肺癌和小細胞肺癌是肺癌常見的分型標準，其中非小細胞肺癌發病率最高，約占原發性肺癌的85%[2],并且非小細胞肺癌晚期生存率低，5年生存率不足5%[3]。目前早期手術配合放療、化療、靶向治療等治療措施是治療早期非小細胞肺癌主要手段，但是80%非小細胞肺癌患者發現時就已經失去了手術機會[4]，并且放療、化療等治療手段會引發骨髓抑制、胃腸道反應、免疫能力下降等多種不良反應。近年來，有關中醫藥治療非小細胞肺癌的臨床報道不斷增加，為了解中醫藥治療的相關情況，我們對2015年1月至2021年9月中醫藥治療非小細胞肺癌的臨床文獻進行了回顧性分析，結果如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 以“非小細胞肺癌”“中醫藥”“中西醫結合治療”“臨床療效”為主題詞，在中國知網、萬方數據、維普中文期刊服務平臺進行檢索，以“Non-small cell lung cancer”“traditional Chinese medicine”“Herb”為關鍵詞，在PubMed、Cochrane Library檢索，檢索時間選擇2015年1月至2021年9月。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①中西醫結合療法治療非小細胞肺癌且以中藥治療為主的臨床療效觀察；②單用經方、驗方或院內中藥自制劑治療非小細胞肺癌的療效觀察或臨床經驗總結類文獻；③中醫辨證治療非小細胞肺癌臨床研究類文獻。

1.2.2 排除標準 ①動物實驗類文獻；②未使用統計學方法評估療效或可信度較低的文獻；③研究項目及對象相同或重復發表的文獻，僅保留可信度最高的一篇；④不是以治療非小細胞肺癌為主要目的或中醫藥不是作為主要治療手段的文獻；⑤沒有具體處方用藥的文獻；⑥個案研究報道類文獻。

1.3 研究方法 采用 Microsoft Office Excel 2019軟件建立數據庫，將符合條件文獻中患者的樣本量、年齡、性別、療程、病情分布、診斷標準、分組原則、治療原則、辨證分型、試驗用藥、療效評估等方面的相關研究數據錄入Excel表格，并進行整理分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索中國知網、萬方數據、維普中文期刊服務平臺分別得到文獻184、25、43篇，而PubMed和Cochrane Library未檢索到相關文獻，共計252篇。再以文獻納入與排除標準進行篩選，剔除不符合標準文獻47篇，最后共納入文獻205篇。

2.2 205篇文獻一般資料情況 205篇文獻共納入總樣本量16 603例，單篇文獻樣本量在30～200例之間，多數單篇文獻的樣本含量分布在51～90例之間，共計133篇，占總數的64.8%，其中51～70例之間最多，共78篇(38.0%)，71～90例之間次之，共55篇(26.8%)，其次30～50例21篇(10.2%)、91～110例20篇(9.7%)、111～130例17篇(8.3%)、131～200例14篇(6.8%)。201篇文獻提及性別分布，其中男9746例，女6647例，4篇文獻未提及樣本性別分布，共計210例。納入患者的年齡范圍為18～87周歲，中位年齡59周歲。療程從10～90 d，中位療程34 d。138篇文獻涉及非小細胞肺癌具體分型，樣本量為11 707例，腺癌數量最多，共6062例(51.8%)，鱗癌次之，共4648例(39.7%)，腺鱗癌567例(4.8%)，大細胞癌最少，共430例(3.7%)。192篇文獻描述了隨機序號的產生方法，如抽簽法、隨機數字表法等，其余13篇文獻只是標明了“對照組”，卻并未提到“隨機”兩字。205篇文獻中均采用了聯合治療研究，其中中藥聯合化療最多，共168篇(82.0%)，其次是中藥聯合靶向治療22篇(10.7%)、中藥聯合放療8篇(3.9%)、中藥配合其他療法7篇(3.4%)。

2.3 205篇文獻診斷標準及療效評價情況 205篇文獻均按照診斷標準嚴格納入，其中西醫診斷標準多參考《中國常見惡性腫瘤診治規范》《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性肺癌診療指南》制定，分期標準為國際肺癌研究協會第七版或第八版TNM分期標準，中醫辨證分型標準多參考2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》及《中醫內科學》。205篇文獻中均列出了療效評價標準，其中按照實體瘤療效評估標準(RECIST)共152篇(臨床療效以完全緩解+部分緩解計算)，參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》擬定中醫臨床療效標準共36篇(臨床療效以顯效+有效計算)，兩種評價方法均采用共17篇，結果顯示臨床有效率大于50%共110篇，占53.7%，其中≥90%共10篇(4.9%)、80%～90%共16篇(7.8%)等。205篇文獻臨床有效率統計情況見表1。

表1 205篇文獻臨床有效率統計情況

2.4 205篇文獻辨證分型情況 205篇文獻中共有120篇文獻進行了辨證分型方面的報道，共涉及證型16種，出現總頻次176次。氣陰兩虛證出現頻次最多，共61次，占總數的34.7%；肺脾氣虛證次之，共19次，占總數的10.8%；再就是痰熱郁肺證，共12次，占總數的6.8%。120篇文獻辨證分型情況見表2。

表2 120篇文獻辨證分型情況

2.5 205篇文獻中藥用藥情況分析

2.5.1 單味藥 205篇文獻中共出現208味中藥，累計用藥頻次2390次(單味藥在同一篇文獻的2種或2種以上證型中同時出現時只計算1次)。208味中藥中黃芪的出現頻次最高，共129次，約占用藥總頻次的5.4%，其次是甘草，共127次，占用藥總頻次的5.3%；用藥頻率超過1%的其他藥物依次為白術、茯苓、麥冬、黨參、沙參、陳皮、白花蛇舌草、貝母、半夏、當歸、半枝蓮、太子參、生地黃、桔梗、薏苡仁、杏仁、山慈菇、瓜蔞、熟地黃、玉竹、石見穿，共23味，總頻率為57.1%。使用頻次在10次以上的中藥共有62味，占所用藥物的29.8%，這62味中藥的累積使用頻次共2003次，占用藥總頻次的83.8%。208味中藥出現頻次10次以上的中藥由高到低排序見表3。

表3 208味中藥出現頻次10次以上的中藥由高到低排序

2.5.2 單味藥歸類分析 將208味中藥以2012年版《中藥學》教材和2020版《中華人民共和國藥典》作為標準，略去未記錄的24味中藥(累計頻次86次)，對剩余184味中藥(累計頻次2304次)進行歸類分析，經統計發現這些中藥共涉及補氣藥、滋陰藥、補血藥、補陽藥、清熱解毒藥、理氣藥、活血化瘀藥、溫里藥、解表藥、止血藥等。味數方面以補氣藥、滋陰藥、補血藥、補陽藥組成的補虛藥味數最多，合計39味，占藥味的21.2%，其次是清熱解毒藥38味(20.7%)、化痰止咳平喘藥27味(14.7%)、活血化瘀藥21味(11.4%)等。用藥頻次方面，補虛藥的用藥頻次最多，共1026次，占總頻次44.5%，其中補氣藥的應用最頻繁，共557次(24.2%)，其次是滋陰藥327次(14.2%)，這從客觀上證明了氣虛、陰虛為非小細胞肺癌最常見類型，也與辨證分型中氣陰兩虛證、肺脾氣虛證分布多相一致，清熱解毒藥、化痰止咳平喘藥出現頻次分別為318次(13.8%)、335次(14.5%)，也與痰熱郁肺證、痰濕蘊肺證常見相一致。184味中藥歸類分析見表4。

表4 184味中藥歸類分析

2.5.3 中藥復方 205篇文獻中明確中藥復方組成特點和功效主治的共129篇，其中使用經典方加減共37篇，自擬方加減共92篇。37篇經典方加減文獻中使用頻次最高的為六君子湯加減，共15篇，占11.6%，其次為沙參麥冬湯加減11篇(8.5%)、補中益氣湯加減5篇(3.9%)、百合固金湯加減3篇(2.3%)等。92篇自擬方加減文獻中，根據功效主治不同可分為自擬益氣養陰方、自擬活血化瘀方、自擬健脾益肺方、自擬溫陽補腎方、自擬清熱解毒方5類，其中自擬益氣養陰方使用頻次最高，共33篇，占25.6%，其次為自擬健脾益肺方21篇(16.3%)、自擬清熱解毒方19篇(14.7%)等。129篇文獻中中藥復方使用情況分析見表5。

表5 129篇文獻中中藥復方使用情況分析

3 討論

中醫學中并無“非小細胞肺癌”一名，但根據典型癥狀認為“肺積”“息賁”“痞癖”等與其最為接近。《醫宗必讀》指出：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之。”《內經》中也提出“正氣存內，邪不可干”而“邪之所湊，其氣必虛”。所以肺癌發病的首要原因是正氣虛弱。由于正氣虛弱，御外能力減弱，外界“毒邪”由口鼻而入，侵犯肺臟，肺主宣肅，邪滯胸肺,肺臟受損，肺氣宣降失司,氣機不利,血液、津液運行不暢，瘀阻絡脈,聚液為痰,痰瘀膠著,日久形成肺積。痰瘀之邪進一步阻滯氣血津液的正常運行，人體失于濡養，正氣越發虛弱[5]。蘇婉等[6]通過查閱中醫歷代典籍，指出肺癌的病因病機為“正氣虛損，臟腑失調”“外邪浸淫,邪毒積蘊”“痰濕內聚,痰瘀毒結”。

西醫保守治療非小細胞肺癌主要以放療、化療、靶向治療等為主，但這些治療措施也均可對人體造成損傷。放療是通過放射線照射癌組織，破壞癌細胞DNA，以達到殺死癌細胞的目的。放射線在中醫學中可歸為火毒之邪[7]，火邪耗傷人體氣血陰陽，且放療中癌組織周圍的正常組織也會被破壞。劉舒暢[8]觀察肺癌患者放療前后中醫證素變化情況，結果顯示放療前證型以痰濕、氣虛為主，而放療后氣陰兩虛、熱毒邪盛更為顯著。化療和靶向治療都是通過藥物作用抑制癌細胞的增殖，同樣會導致骨髓抑制、免疫損傷等副作用[9]。所以非小細胞肺癌患者中晚期常見證型多為氣陰兩虛型、肺脾氣虛型等虛證，這也與本研究得出的結論相符。

中醫在治療非小細胞肺癌過程中尤其注重顧護人體正氣，治療時多以扶正為主，配合清熱化痰解毒之品，在提高臨床療效的同時，還可以減輕西醫治療不良反應的發生[10-11]。本研究結果顯示，中醫藥觀察組臨床有效率與對照組相比具有明顯優勢，且相比于單純西醫治療，不良反應發生率低、癥狀輕、恢復快，證明了中西醫結合治療可以顯著改善患者不良反應，提高生活質量。

中藥根據其四氣五味、主治歸經的不同，可入不同臟腑，滋養氣血陰陽，以達到正氣勝邪的目的。本研究結果顯示，黃芪、甘草、白術、茯苓、麥冬等益氣養陰的補虛藥應用最廣，以助人體正氣，并配以白花蛇舌草、半枝蓮、陳皮、半夏等清熱解毒、化痰止咳平喘之品，化熱毒，祛痰濕，標本兼顧。在中藥復方方面，以2016版李冀主編的《方劑學》為標準，六君子湯[12]和補中益氣湯[13]均為益氣劑，沙參麥冬湯[14]和百合固金湯[15]均為養陰潤燥劑，再結合自擬方中自擬益氣養陰方使用頻次最高，這也與我們證型分析中氣陰兩虛證占比最高、藥物統計中補氣藥和滋陰藥頻次最高相符。

中藥藥理學研究的發展也為中醫藥對肺癌的治療作用提供了客觀依據[16]。現代藥理學研究表明，大部分益氣養陰的扶正類中藥均有不同程度的抗腫瘤作用。如黃芪中黃芪多糖對人肺癌細胞A549和NCI-H358顯示出顯著的抗腫瘤活性，可以下調p65和p50的表達，以降低核因子κB(NF-κB)的轉錄活性[17]；甘草查爾酮B可以抑制表皮生長因子受體(EGFR)和間質表皮轉化因子(MET)蛋白激酶的活性，減弱表皮生長因子受體3(ErbB3)和蛋白激酶B(Akt)的活化，并阻滯細胞周期G2/M期和內質網應激，從而誘導非小細胞肺癌細胞凋亡[18]；白術多糖不僅能夠增強肺癌模型大鼠機體的免疫功能,還能抑制癌細胞增殖并誘導癌細胞凋亡[19]；黨參中的一種果膠多糖CPP1b與甲氨蝶呤(MTX)協同對人肺腺癌A549細胞有更明顯的抑制作用，發揮減毒增效協同功效[20]；北沙參中北沙參多糖(PGL)通過抑制人肺癌細胞株A549細胞的遷移和增殖誘導細胞凋亡,并誘導A549細胞周期阻滯，顯著降低A549增殖時間,且具有劑量依賴性。PGL還可以下調增殖細胞核抗原(PCNA)[21]；此外清熱解毒藥半枝蓮[22]、白花蛇舌草[23]中有效成分也均被證實有很好的抗腫瘤功效。王寅宇等[24]通過網絡藥理學方法研究六君子湯治療非小細胞肺癌相關靶點，發現六君子湯可能通過多通路、多靶點治療非小細胞肺癌。隋雨桐等[25]研究探討芪杉方對肺癌A549細胞人磷脂酰肌醇三羥基激酶(PI3K)/Akt信號通路的影響，結果顯示芪杉方能夠抑制A549細胞增殖，通過激活胱天蛋白酶3(Caspase-3)、Caspase-9、Akt、mTOR相關凋亡通路，誘導A549細胞凋亡。

通過中醫藥治療非小細胞肺癌文獻的整理分析，促進了中醫學與現代醫學的融合發展，為中醫學注入了新的理論基礎，為中醫藥事業的進一步發展提供了強健推動力。在之后的學習和研究中，研究者應當加強對中醫藥及中西醫結合療法的認識，以中醫基礎理論為指導，運用統計學及循證醫學的研究方法，開展對非小細胞肺癌治療的規范化、科學化及多中心、大樣本、前瞻性研究，對行之有效的藥物或復方進行科學的現代藥理學研究，以為中醫藥治療非小細胞肺癌積累臨床經驗及提供客觀依據。