溫陽(yáng)通絡(luò)方聯(lián)合非免疫抑制治療特發(fā)性膜性腎病脾腎陽(yáng)虛、風(fēng)濕瘀痹證的臨床研究※

馬 赟 仝新強(qiáng) 馬二衛(wèi) 劉 璇 馬 燕

(1.河北省中醫(yī)院腎病二科，河北 石家莊 050011；2.石家莊腎病醫(yī)院腎三科，河北 石家莊 050051；3.河北省中醫(yī)院風(fēng)濕科，河北 石家莊 050011；4.河北省黃驊市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，河北 黃驊 061100；5.河北省雄縣中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，河北 雄縣 071800)

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是一種病理學(xué)診斷名詞，其病理特征為彌漫性腎小球基底膜增厚伴上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積[1]。根據(jù)病因不同MN又可分為特發(fā)性MN(idiopathic membranous nephropathy，IMN)和繼發(fā)性MN(secondary membranous nephropathy，SMN)兩大類，SMN多由自身免疫性疾病、感染、腫瘤、藥物等引起，而病因不明者稱為IMN。隨著我國(guó)環(huán)境的變化，IMN占原發(fā)性腎小球疾病的比例逐年升高，尤其在華北地區(qū)，已成為威脅人們腎臟健康的重要因素[2]。近些年，IMN發(fā)病機(jī)制的研究取得了很大進(jìn)展，尤其是血清M型磷酸脂酶A2受體(PLA2R)抗體的發(fā)現(xiàn)，憑借其高特異性且與臨床關(guān)系密切，使IMN的診斷跨入了分子時(shí)代[3]。目前IMN的治療方案主要包括免疫抑制治療和非免疫抑制治療，其中免疫抑制治療的不良反應(yīng)多，而非免疫抑制治療的療效往往不太理想，一直是困擾臨床的難題[4]。2019年10月至2020年12月，我們?cè)谖麽t(yī)非免疫抑制治療的基礎(chǔ)上加用溫陽(yáng)通絡(luò)方治療IMN脾腎陽(yáng)虛、風(fēng)濕瘀痹證30例，并與單純西醫(yī)非免疫抑制治療30例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例患者均為就診于河北省中醫(yī)院(32例)、石家莊腎病醫(yī)院(12例)、河北省黃驊市中醫(yī)醫(yī)院(6例)、河北省雄縣中醫(yī)醫(yī)院(10例)的IMN脾腎陽(yáng)虛、風(fēng)濕瘀痹證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組30例，男18例，女12例；年齡31～63歲，平均(45.32±12.15)歲；病程1～9個(gè)月，平均(5.21±2.42)個(gè)月。對(duì)照組30例，男20例，女10例；年齡30～65歲，平均(47.56±14.03)歲；病程1～8個(gè)月，平均(4.99±2.19)個(gè)月。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)發(fā)布的腎小球疾病的臨床實(shí)踐指南中IMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)血清抗PLA2R抗體>14 RU/mL的腎病綜合征或非腎病范圍蛋白尿患者[5]。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]相關(guān)內(nèi)容自擬IMN脾腎陽(yáng)虛、風(fēng)濕瘀痹證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：尿中泡沫增多，水腫；次癥：畏寒肢冷，乏力惡風(fēng)，身重困倦，面色晦滯，納呆便溏，小便短少；舌脈：舌淡暗胖大，苔白膩或白滑，脈沉細(xì)或沉遲。最少符合1個(gè)主癥、2個(gè)次癥，再結(jié)合舌脈即可診斷為脾腎陽(yáng)虛、風(fēng)濕瘀痹證。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲，血肌酐(SCr)<133 μmol/L。24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)>0.5 g，<8 g；患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書，本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)展性MN(腎功能進(jìn)行性減退)或伴有腎腫瘤、腎結(jié)核者；近6個(gè)月服用過(guò)或正在服用激素、免疫抑制劑者；合并有其他風(fēng)濕免疫性疾病者；合并有乙型肝炎及持續(xù)肝功能異常者；既往有惡性腫瘤、艾滋病、精神病、急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重胃腸道疾病者；合并危及生命的并發(fā)癥，如嚴(yán)重感染或有其他器官嚴(yán)重疾病及功能障礙者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；正在接受其他臨床試驗(yàn)研究者。

1.2.4 剔除、脫落或終止標(biāo)準(zhǔn) 患者病情變化，必須采取緊急處理措施者；腎功能惡化，SCr持續(xù)升高超過(guò)基線30%者；受試者不愿繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，要求退出臨床試驗(yàn)者；未按規(guī)定服藥、未能完成療程及中途失訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)非免疫抑制治療。要求患者低鹽、低脂飲食，可耐受情況下給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，不可耐受情況下給予鈣離子拮抗劑治療，血壓控制目標(biāo)值<130/80 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，并給予降血脂、抗血凝、抗血小板聚集、利尿等對(duì)癥治療。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用溫陽(yáng)通絡(luò)方治療。藥物組成：黃芪30 g，桂枝6 g，淫羊藿15 g，巴戟天15 g，防風(fēng)9 g，青風(fēng)藤15 g，藿香15 g，佩蘭15 g，陳皮12 g，砂仁6 g，積雪草15 g，土茯苓15 g，丹參15 g，當(dāng)歸10 g，地龍12 g，水蛭3 g。采用中藥顆粒劑，由河北省中醫(yī)院中藥房提供，日1劑，分早、晚溫開(kāi)水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療24周后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)變化情況，包括SCr、24 h-UTP及血清白蛋白(ALB)。②比較2組治療前后免疫指標(biāo)血清抗PLA2R抗體水平變化情況。③觀察2組治療期間心電圖、肝功能、血常規(guī)、糞常規(guī)等安全性指標(biāo)變化情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考KDIGO指南制定療效標(biāo)準(zhǔn)[5]。完全緩解：24 h-UTP<0.3 g，ALB>35 g/L，SCr水平正常；部分緩解：24 h-UTP<3.5 g且減少>50%，ALB水平有改善，SCr水平穩(wěn)定；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 病例剔除、脫落或終止情況 治療過(guò)程中，治療組2例、對(duì)照組1例因個(gè)人原因未能按時(shí)服藥或化驗(yàn)檢查而退出試驗(yàn)，治療組1例、對(duì)照組3例因接受免疫治療而退出試驗(yàn)，最終治療組納入27例，對(duì)照組納入26例。

2.2 2組臨床療效比較 治療組總有效率66.7%(18/27)，對(duì)照組總有效率34.6%(9/26)，治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.3 2組治療前后SCr、24 h-UTP及ALB水平變化比較 與本組治療前比較，2組治療后24 h-UTP均降低(P<0.05)，ALB水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后24 h-UTP及ALB水平改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療前后SCr水平均無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后SCr、24 h-UTP及ALB水平變化比較

2.4 2組治療前后血清抗PLA2R抗體水平變化比較 與本組治療前比較，2組治療后血清抗PLA2R抗體水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后血清抗PLA2R抗體水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清抗PLA2R抗體水平變化比較

2.5 安全性監(jiān)測(cè) 2組治療期間心電圖、肝功能、血常規(guī)、糞常規(guī)等安全性指標(biāo)均無(wú)明顯變化，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

目前認(rèn)為，IMN是一種器官特異性自身免疫性足細(xì)胞病，足細(xì)胞靶抗原生物學(xué)功能的改變，自身抗體的病理作用及補(bǔ)體系統(tǒng)激活、補(bǔ)體攻膜復(fù)合物C5b-9的形成，可能是引起腎臟損傷的主要機(jī)制[7]。PLA2R已經(jīng)被證實(shí)是IMN的主要致病抗原，表達(dá)在人類腎組織足細(xì)胞表面，是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于甘露糖受體家族，編碼基因位于人類2號(hào)染色體的q23-q24區(qū)[3]。有研究顯示，PLA2R自身抗體只存在于IMN患者的血循環(huán)中[8]，血清抗PLA2R抗體檢測(cè)對(duì)IMN診斷的特異度可高達(dá)99%[9]，其中>14 RU/mL作為陽(yáng)性閾值可兼顧IMN診斷的敏感性和特異性[10-11]。既往研究也證實(shí)，血清抗PLA2R抗體水平變化與IMN疾病的活動(dòng)度相關(guān)，且早于蛋白尿的緩解,可以更加敏感地反映體內(nèi)免疫活動(dòng)的變化[12]。因此，我們將血清抗PLA2R抗體>14 RU/mL的腎病綜合征或非腎病范圍蛋白尿患者診斷為IMN，這也符合2021年新版KDIGO指南所推薦的“臨床和血清學(xué)指標(biāo)相符的患者，可能不需要腎臟活檢來(lái)確認(rèn)IMN的診斷”[13]。本研究對(duì)照組病例均采用含有腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的優(yōu)化支持治療方案，也是根據(jù)KDIGO指南建議，在中、低危患者中優(yōu)先進(jìn)行至少6個(gè)月的非免疫抑制治療，以避免部分患者遭受非必要的免疫抑制治療，進(jìn)而產(chǎn)生嚴(yán)重的不良事件。本研究結(jié)果顯示，在規(guī)范的非免疫抑制治療基礎(chǔ)上，加用溫陽(yáng)通絡(luò)方可有效提高IMN的緩解率，同時(shí)不增加不良事件的發(fā)生。

根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，IMN可歸屬于中醫(yī)學(xué)“尿濁”“水腫”等疾病范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證。我們經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床觀察認(rèn)為，患者腎病日久，正氣虧虛，風(fēng)、濕外邪乘虛而入，內(nèi)生風(fēng)、濕、瘀等病理產(chǎn)物痹阻膠結(jié)于腎絡(luò)，損傷脾氣散精、腎主藏精功能，從而導(dǎo)致IMN的發(fā)生。脾腎陽(yáng)虛是IMN產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)，風(fēng)濕瘀痹腎絡(luò)是IMN發(fā)病的主要因素，并據(jù)此提出溫補(bǔ)脾腎、祛風(fēng)除濕、化瘀通絡(luò)的治療原則[14]。我們所用溫陽(yáng)通絡(luò)方中黃芪健脾益氣，桂枝通陽(yáng)化氣，兩藥合用取“黃芪桂枝五物湯”益氣溫經(jīng)通痹之意；淫羊藿溫補(bǔ)腎陽(yáng)，祛風(fēng)勝濕；巴戟天補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕；防風(fēng)御外風(fēng)，祛風(fēng)解表；青風(fēng)藤搜內(nèi)風(fēng)，祛風(fēng)除濕；藿香、佩蘭宣上焦，以芳香化濕；陳皮、砂仁運(yùn)中焦，以理氣健脾燥濕；積雪草、土茯苓利下焦，以清熱解毒利濕；丹參、當(dāng)歸活血化瘀；地龍、水蛭破血逐瘀。諸藥合用，共奏溫補(bǔ)脾腎、祛風(fēng)除濕、化瘀通絡(luò)之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃芪、桂枝等可通過(guò)影響外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞數(shù)量及T淋巴細(xì)胞平衡，改善小鼠免疫功能，減輕變態(tài)反應(yīng)[15]；淫羊藿對(duì)小鼠免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用[16]；巴戟天可顯著改善環(huán)磷酰胺所致免疫力低下小鼠免疫功能[17]；丹參注射液可通過(guò)抑制糖尿病大鼠腎小管上皮細(xì)胞增殖及Toll樣受體4 (TLR4)蛋白表達(dá)，緩解大鼠腎小管病變[18]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，治療組治療后24 h-UTP水平低于對(duì)照組(P<0.05)，ALB水平高于對(duì)照組(P<0.05)，抗PLA2R抗體水平低于對(duì)照組(P<0.05)。提示溫陽(yáng)通絡(luò)方聯(lián)合西醫(yī)非免疫抑制治療干預(yù)IMN脾腎陽(yáng)虛、風(fēng)濕瘀痹證臨床療效確切，可有效改善患者腎功能，具有良好的有效性和安全性，其作用機(jī)制可能與降低血清抗PLA2R抗體水平，改善免疫功能有關(guān)。但本研究也存在以下不足之處：首先由于對(duì)照組沒(méi)有設(shè)置中藥安慰劑以實(shí)施盲法對(duì)照，因此受主觀因素影響較大的中醫(yī)臨床癥狀治療情況未納入結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，而通常中醫(yī)藥在改善中醫(yī)臨床癥狀方面具有一定優(yōu)勢(shì)；其次本試驗(yàn)樣本量較小，觀察指標(biāo)較少，故所得結(jié)論尚需更大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。