銀屑病與腸道微生態相關性研究

★ 晏娟 鄒佳華 陳沛澤 黃港 胡初向 龔麗萍（.江西中醫藥大學 南昌 330004；.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006）

銀屑病是由T 淋巴細胞活化和浸潤為主要特征的紅斑鱗屑性皮膚病，相當于中醫的“白疕病”，全球患病率為1%～2%［1］，在中國約為0.47%。腸道狀態、腸道微生物以及心理疾病與皮膚疾病的關聯稱作腸道-大腦-皮膚軸，研究表明腸道、大腦和皮膚之間是通過血液系統、免疫系統、內分泌系統和神經系統進行雙向聯接的，稱之為腸-腦-皮軸［2］。腸道菌群參與免疫環節可能是導致銀屑病發病的因素之一［3］，基于腸道微生態開展研究是探索銀屑病中醫診治機制的新途徑。本文從藏象學說脾、肺、心三臟來探討腸道微生態與銀屑病的相關性，為中醫治療銀屑病提供新思路。

1 腸道微生態概述

人體腸道內有1 000～1 150 種細菌，其數量約為人體細胞的10 倍，腸道內微生物分布不均，遠端腸道的營養物質較多，其菌群數量相當豐富［4-5］。腸道菌群按其在腸道中的作用大致分為三類，有益菌、非優勢菌群和病原菌，并在人體腸道中處于動態平衡，對人體有著極其重要的調節作用［6-7］。腸道微生態并非人體生來就有，它的構成具有時間特異性。嬰兒出生時，腸道暫時處于無菌狀態，隨著嬰兒與外環境的接觸及其月齡的增長，細菌不斷繁殖，到嬰幼兒晚期，體內已經形成了復雜的微生物群落［8-9］。腸道微生物群落作為人體中數量眾多的異種成分，與人體免疫系統有著復雜的雙向作用［10］。腸黏膜免疫系統是人體最重要的免疫系統之一，它可限制腸道菌群過度繁殖。若腸道黏膜系統遭到破壞，則會使平衡的腸道菌群紊亂，影響到機體的免疫系統，導致多種疾病的發生［11］。

2 銀屑病與腸道微生態相關機制

2.1 炎癥反應與銀屑病

銀屑病患者的臨床表現不僅與皮膚有關，也會導致血清中的細胞因子和炎性標記物失調。雖然銀屑病發病機理尚未完全清楚，但有學者認為腸道菌群的失調與銀屑病的發生有相關性［12］。腸道菌群在維持效應T 細胞和調節性T 細胞之間的平衡以及誘導免疫球蛋白A 方面起著重要作用［13］。而腸道菌群紊亂會刺激免疫Th17 細胞產生炎癥細胞因子（如IL-17，IL-22 和IL-23），作用于角質形成細胞，導致角質形成細胞活化和過度增殖，活化的角質形成細胞又通過產生大量的細胞因子、趨化因子和抗菌肽等，募集并激活T 細胞等免疫細胞，形成免疫應答的級聯效應，從而引起銀屑病的發生，故炎癥細胞因子（如IL-17，IL-22 和IL-23）對銀屑病的發病有影響［14-16］。胡文娟等［17］將25 只雌性SPF 級C57BL/6 小鼠隨機分為模型組（咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠）和正常組（正常小鼠）。最終通過流式細胞術檢測腸系膜淋巴結Th17 細胞表達情況，結果表明模型組（銀屑病小鼠）的腸系膜Th17 細胞的表達明顯高于正常組，從而進一步證明腸道的炎癥反應與銀屑病有相關性。

腸道富含豐富的菌群，這些菌群可代謝膳食纖維及未消化的碳水化合物，并產生短鏈脂肪酸（shortchain fatty acid，SCFA）［18］。SCFA 能夠維持腸道酸堿平衡，抑制有害病原菌生長，調節宿主腸道免疫，降低炎癥反應。但SCFA 濃度受共生腸道細菌比例的影響，故微生態失調會影響SCFA 的產生。SCFA 可以通過與GPR43（G 蛋白偶聯受體43）結合誘導中性粒細胞趨化和調節性T 細胞（Treg）的增殖［19］。Treg 細胞是一類控制體內自身免疫反應的T 細胞亞群，可通過維持特異性抗原的自我耐受，減少組織損傷［20］。而銀屑病患者血液中CD4+、CD25+、Treg 細胞的抑制能力降低，導致效應T 細胞的活性增強，這是銀屑病患者免疫功能紊亂的原因之一，因此認為Treg 細胞的抑制功能下降很可能是銀屑病病情進展的關鍵機制［21-23］，因此腸道微生態的紊亂會影響SCFA 的產生，進而影響Treg 細胞，這可能是銀屑病發病與病情進展的重要機制之一。

2.2 應激反應與銀屑病

腸道微生態、精神因素與皮膚疾病的關聯，稱為腸道-大腦-皮膚軸（腸-腦-皮軸）［24］。急性應激狀態是生物體對不利條件的生理反應，有助于生存，但是長時間處于應激狀態可能會導致疾病。據報道易感患者的銀屑病之類的炎性疾病惡化一般緊隨應激源之后［25］。銀屑病的周期性復發及其相關的憂慮可引起銀屑病患者的情緒壓力增大，患者通常會感到社交孤立或經歷心理健康問題，因此在某種程度上銀屑病惡性循環與潛在的不良精神狀態維持并加劇有關［26-27］。在心理應激階段皮膚的平衡狀態和表皮的完整性會受到破壞，導致皮膚抵抗有害微生物的能力喪失，從而引起一系列皮膚疾病或癥狀，例如皮炎及銀屑病等疾病加重。慢性情緒應激反應，會過度激活交感腎上腺髓質和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA），從而打破腸道菌群平衡狀態，導致產生大量炎癥因子，破壞腸道屏障［28-29］。由此可知，銀屑病的反復發作可能是“腸-腦-皮軸”機制作用的結果。

3 藏象-腸道微生態-銀屑病

中醫學認為陰陽之間動態平衡、對立統一、互根互用才能保持人體“陰平陽秘、精神乃至”的正常狀態，若陰陽失衡則產生疾病。而腸道微生態的平衡機制與之相類似，腸道微生物平衡被打破就會產生疾病［30］。因此腸道微生態的動態平衡與中醫學的陰平陽秘保持高度統一。

3.1 脾-腸道微生態-銀屑病

藏象學說中脾胃與小腸、大腸的關系相當密切，它們之間的關系主要體現在對飲食物的消化、吸收和排泄過程中。小腸接受經胃腐熟及初步消化的飲食物后，進一步消化、泌別清濁，清者即精微物質，上輸于脾，經脾轉輸于全身。中醫學認為脾主運化、統血、升清、輸布水谷精微，將水谷精微輸送到全身，濡養五臟六腑、筋骨肌肉，使機體的生理功能得到正常發揮。金元醫家李東垣提出“內傷脾胃，百病由生”。凡素體不足、勞倦過度、飲食不節，均可致脾運失健，聚濕生熱，熱入血分而致血熱阻于肌膚；后天匱乏，營血虛少，血澀不行，血瘀化熱；或血少無以潤養肌膚，則皮膚干燥，甚至皸裂，則均易發為白疕病。

健脾中藥被證實可以改善腸道微生態紊亂，如參苓白術散、四君子湯、補中益氣湯等［31］。臨床上艾儒棣教授和劉紅霞教授皆從脾胃論治濕熱型白疕，認為本病病機以脾虛為本、濕毒為標，久則入于血分而外發于肌表［32-33］。此類患者喜食肥甘厚味，常伴發向心性肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病等疾病，它的皮損常以四肢為重，顏色淡紅、有浸潤感、鱗屑不厚，但瘙癢難忍，此乃濕毒浸漬之故。孟良艷等［34］通過16SrDNA 測序法研究四君子湯對大鼠腸道菌群多樣性的影響，發現經利血平造模的脾虛大鼠腸道菌群減少且菌群多樣性發生改變，其中腸道中的擬桿菌屬比例增加，乳桿菌屬的比例減少。經四君子湯治療后，腸道菌群多樣性恢復，菌群數較造模前增加。因此，臨床上治療脾虛濕熱型白疕極有可能是通過健脾類中藥對腸道微生態的調節，而產生治療作用。

3.2 肺-腸道微生態-銀屑病

中醫認為肺為華蓋，主皮毛，而皮毛全賴肺的精氣滋養和溫煦，皮毛的散氣與汗孔的開合也與肺之宣發功能密切相關。《素問·咳論》曰：“皮毛者，肺之合也，皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也。”然五臟各有所合之腑，肺臟與腸腑密切相關，循行于肺經和大腸經的經脈別出支脈形成經別，通過出入離合使肺腸兩經聯系緊密，構成具有表里兩經相合的配屬關系。有學者采用煙熏法復制大鼠肺氣虛動物模型，其實驗結果證實：當肺損傷時不僅肺組織中的跨膜糖蛋白及配體（Fas、FasL）表達呈陽性反應，大鼠的皮膚和大腸中的跨膜糖蛋白及配體也呈陽性反應，且與正常對照組有明顯差異，提示肺與皮膚、大腸間存在著密切聯系［35］。近年來，有研究表明慢性肺系疾病會導致腸道微生態失衡及菌群移位，而大黃能夠抑制腸道細菌并防止菌群移位，達到治療肺病的目的，因此糾正并保持腸道微生態的平衡可能是“肺與大腸相表里”的機制之一［36］。由此推斷出肺與腸道菌群及皮膚有著密切的關系。翟曉翔教授運用“肺主皮毛”理論創制經驗方清燥潤膚飲，治療肺燥型白疕效果尤佳［37］。

3.3 心-腸道微生態-銀屑病

《靈樞·邪客》曰：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也。”中醫學認為心藏神，主神志，且《素問·至真要大論第七十四》云：“諸痛癢瘡，皆屬于心。”現代醫學表明癢覺發生于表皮內及真皮淺層的游離神經末梢，并通過側脊丘束神經傳到視丘及感覺中樞。而“腸-腦-皮軸”學表明腸道微生態、心理疾病與皮膚疾病有著密切的關聯。腸、腦、皮膚之間相互影響，腦是核心，卻是通過心藏神作用來實現核心調節的。李斌教授認為與銀屑病相關的失眠、抑郁、焦慮等，病位在心，同時又與肝脾兩臟有著密切的關系，主張身心同治，將安神、調暢情志運用于銀屑病各個證治階段，對改善患者身心健康和皮損有明顯的療效［38］。

4 總結與展望

現代醫學從分子層面闡釋了腸道微生物通過對免疫細胞的影響，從而影響銀屑病的發生發展，而“腸-腦-皮軸”學表明心身病變與銀屑病的反復發作密切相關，進一步證實腸道微生態與銀屑病發病的相關性。中醫陰陽對立統一學說與腸道微生態的平衡機制相類似，藏象學說認為脾主運化與腸道密切相關；肺為華蓋主皮毛與大腸相表里；心主神志，主宰精神、意識活動。腸-腦-皮軸學說證明脾、肺、心三臟與腸道微生態及銀屑病密切相關，且眾多醫家在臨床運用健脾、潤肺、安神論治銀屑病皆獲良效。故未來可從分子層面去探究中醫健脾、潤肺、安神方藥是否可通過調節腸道免疫細胞使腸道微生物發生改變而治療銀屑病，從分子微觀層面證明臟象學說肺、脾、心與大腸之間的關系，為中醫論治銀屑病開辟新思路。