原發性肝癌中醫證型客觀化研究進展

陳一貞，陳 闖

1 廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001； 2 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院，廣西 南寧 530000

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）又稱肝癌，PLC發病率和死亡率分居全球癌癥發病和死亡的第6位和第4位，占所有癌癥發病率和死亡率的4.7%和82%［1］。據相關報道，每年我國肝癌新發病例數約為37.0萬，農村地區發病率高于城市地區［2］。近年來，肝癌的治療方法，如手術治療、化療、免疫治療等有所突破，但肝癌患者復發和轉移率仍未明顯減少，其主要原因是腫瘤進展快，大部分患者發現時已是中晚期［3］。辨證論治是中醫臨床治療肝癌的基礎，在提高中晚期肝癌患者生存期、生活質量等方面有一定的優勢，但因其辨證缺乏客觀標準，制約了中醫藥治療肝癌的療效及科研的發展。隨著現代醫學生物及檢測技術的發展與進步，對中醫辨證標準化的研究取得了一定的進展，本文就近年來肝癌中醫證侯客觀化研究進展論述如下：

1 中醫證型與實驗室指標的關系

1.1 肝癌中醫證型與肝功能的關系肝癌患者往往伴隨著肝功能異常，這可能是因為中醫證型與肝功能中的某些指標存在相關性，如不同證型中谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血清白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（toal bilirubin，TBil）有顯著差異。肝腎陰虛型與患者ALB大致呈負相關，與患者TBil呈正相關，AST以肝腎陰虛型最高，肝熱血瘀型次之，肝盛脾虛型稍低，且ALB水平以肝盛脾虛型稍好，TBil水平則是肝熱血瘀型最低，肝癌合并肝硬化中老年患者多見肝盛脾虛型，肝癌合并消化道出血中青年患者多見肝熱血瘀型［4-6］。武嫣斐［7］研究發現，AST與肝膽濕熱型呈正相關。歐杰等［8］使用溴甲酚綠法檢測患者血清白蛋白，發現患者ALB＜35 g/L，所表現的中醫證型可能為肝腎陰虛型＞濕熱聚毒型＞氣滯血瘀型、肝氣郁結型。若ALB≥35 g/L，表現的中醫證型則恰恰相反，即ALB可用于鑒別肝腎陰虛型與濕熱聚毒型。臨床上肝功能與ALT、AST、ALB、TBil水平呈正相關，綜上可推斷出肝氣郁結、肝盛脾虛、氣滯血瘀型患者大多屬肝癌早期，肝腎陰虛患者大多屬肝癌晚期，即肝氣郁結、肝盛脾虛、氣滯血瘀型在Child-Pugh分級可為A級或B級。

1.2 肝癌中醫證型與腫瘤標志物的關系甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，）是肝癌患者的特異性指標之一，α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）是肝癌患者的高敏感指標之一，γ-谷氨酰轉肽酶同工酶（γ-glutamyltranspeptidase isozyme，γ-GT2）和異常凝血酶原（desgamma carboxy prothrombin，DCP）是肝癌患者的非特異性指標。研究發現，肝癌中醫證型與AFP、AFU、γ-GT2、DCP存在相關性。近年來歐杰研究團隊針對肝癌中醫辨證與臨床特征方面做了較多工作，發現巴塞羅那分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）A期最可能為肝氣郁結型，AFP值在肝氣郁結型患者中較低，在肝腎陰虛型患者中較高，即肝癌患者AFP陰性最有可能為肝氣郁結型且患者屬于肝癌早期［9-10］。魯愛輝等［11］研究發現，AFP和AFU水平在脾氣虛證、肝郁脾虛瘀血阻絡證中升高明顯，DCP在瘀血阻絡證和肝氣郁結中高表達，γ-GT2在肝郁脾虛瘀血阻絡和瘀血阻絡中高表達。劉建麗等［12］發現，AFP值在氣滯血瘀證患者中較低，但無統計學意義，AFP是肝癌患者的特異性指標之一，但與肝癌中醫證型不相關，這也可能與臨床數據不足相關。周燕［13］將208例肝癌患者，分為肝郁脾虛瘀血阻絡型、肝氣郁結型、脾氣虛證及瘀血阻絡型，多組比較結果顯示：DCP值越高，為肝氣郁結型可能性更大，AFP+γ-GT2聯合檢測取值越大，為肝郁脾虛瘀血阻絡證可能性更大。

1.3 肝癌中醫證型與免疫功能關系劉蓮等［14］參照《中藥新藥臨床研究指導原則》對肝癌患者外周血髓源性免疫抑制細胞（myeloid immunosuppressive cells in peripheral blood，MDSC）的研究結果顯示，早期：肝郁脾虛證組MDSC明顯高于氣滯血瘀證組；進展期：濕瘀互結證組MDSC表達明顯高于肝腎陰虛證組。故肝癌中醫證型與MDSC水平有一定的相關性。喬麗娟等［15］研究肝癌患者不同中醫證型與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的關系，大致呈肝氣郁結證＜氣滯血瘀證＜濕熱聚毒證＜肝陰虧虛證，VEGF的高表達常提示患者進入肝癌晚期，邪氣盛，正氣虛階段。張雪飛等［16］研究青海地區肝癌患者客觀指標與中醫證型（肝郁脾虛型、濕熱蘊結型、肝腎陰虛型、氣滯血瘀型）相關性，發現VEGF值在各組中醫證型間中有一定差異，呈肝腎陰虛型＞濕熱蘊結型＞氣滯血瘀型＞肝郁脾虛型現象。綜上可知，VEGF在一定程度上揭示了肝癌早期至晚期中醫證型的演變規律，VEGF值越高提示腫瘤數目上升、大小增加，門脈癌栓、遠處轉移灶的出現，即患者進入肝癌晚期，邪氣盛，正氣虛階段，預后差。

1.4 肝癌中醫證型與凝血功能關系肝癌患者血液多呈高凝狀態，出血風險高，凝血功能檢測對患者治療起動態監測效果。張艷玲等［17］發現，各中醫證型患者凝血功能有一定差異，肝郁脾虛型凝血功能好于其他證型，該證出現出血、死亡的機率更低，肝腎陰虛證凝血功能最差，預示其預后差。黃潔等［18］研究發現，肝郁脾虛組活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）水平較其他中醫分型組稍低。林志杰等［19］將99例肝癌患者分為肝腎陰虛、肝郁脾虛、濕熱聚毒、氣滯血瘀、脾虛濕困5組，比較發現，脾虛濕困組中PT升高最多，濕熱聚毒組中APTT升高最多，PT、APTT分為可作為脾虛濕困證型、濕熱聚毒證型的重要參考指標，肝郁脾虛組中PT、APTT較其他組升高最少，各組間纖維蛋白原、TT比較差異無統計學意義。綜上得出濕熱聚毒型患者PT、APTT升高較明顯，而肝郁脾虛型凝血功能較好，患者發生出血、血栓、死亡的風險較低。

1.5 肝癌中醫證型與血常規關系歐陽博慧等［20］回顧性分析155例原發性肝癌患者各中醫證型中血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、血小板平均體積差異（mean platelet volume difference，MPV），并將其分為肝氣郁結、濕熱聚毒、氣滯血瘀、肝郁脾虛4組，發現在各證型肝癌患者中，PDW值大致呈肝氣郁結組＞肝郁脾虛組＞氣滯血瘀組或濕熱聚毒組，MPV值大致呈肝郁脾虛組＞氣滯血瘀組或濕熱聚毒組＞肝氣郁結組，PDW、MPV則可作為肝郁脾虛證和肝氣郁結證的主要參考指標。管冬元等［21］研究2060例原發性肝癌中醫證候與客觀指標關系，發現在血虛、脾虛患者中紅細胞數、血紅蛋白多呈下降趨勢，行介入治療后的患者出現的相應癥狀多與血小板數（platelet，PLT）和白細胞數降低相關。綜上，中醫證型與PLT、PDW及MPV有一定的相關性，但其準確度及潛在關聯性仍需要大量臨床數據支持。

1.6 肝癌中醫證型與血脂的關系肝臟是重要的脂質代謝器官，血脂異常可增加肝癌發生幾率。李師［22］對158例肝癌患者中醫證型與血脂的相關性研究顯示：肝癌患者甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）、載脂蛋白AI（apolipoprotein AI，ApoAI）水平明顯低于健康人，TG取值越大，辨證為濕熱蘊結型的可能性越大，HDL-C值越大，最有可能為肝郁脾虛型，其次是氣滯血瘀型，說明TG可作為濕熱蘊結型的重要參考指標，HDL-C可作為肝郁脾虛型的重要參考指標。

2 中醫證型與影像學的關系

2.1 肝癌中醫證型與血流動力學的關系皋月娟等［23］將91例肝癌患者辨證分為氣滯血瘀型、脾虛濕困型、肝腎陰虛型及濕熱聚毒型，通過脈沖多普勒測量肝固有動脈及門靜脈主干血流參數，發現脾虛濕困型患者肝臟病變情況小，濕熱聚毒型肝臟癌變范圍廣且門靜脈內多見癌栓轉移。4組證型肝動脈收縮期最大流速（Vmax）、門靜脈平均血流高于正常人，搏動指數值低于正常人，門靜脈內徑（diameter，D）較正常人明顯增寬，濕熱聚毒型Vmax、D明顯高于其他3組，脾虛濕困型Vmax、D值明顯低于其余3種證型，氣滯血瘀型門靜脈每分鐘血流量最高。馮貽正等［24］研究肝癌患者中醫證型與CT灌注成像的關系，發現肝動脈灌注量（hepatic artery perfusion，HAP）、門脈灌注量（portal perfusion volume，PVP）最高水平在肝腎陰虛型最高，在肝郁脾虛型最低。肝臟灌注指數（hepatic perfusion index，HPI）水平肝郁脾虛型最高，肝腎陰虛型最低，HAP、PVP值與肝功能分期呈正相關，HPI水平則與之相反。綜上可知，肝癌中醫證型與血流動力學有一定相關性，濕熱聚毒型、肝腎陰虛型肝臟血管病變更明顯，癌栓較多見，預示患者進入肝癌中晚期。

2.2 肝癌中醫證型與腫塊大小關系孫敏等［25］發現肝癌早期肝郁脾虛型多，且多表現為小癌型，氣滯血瘀型患者的腫瘤多為塊狀型，肝腎陰虛型多為結節型。王嵩等［26］對不同中醫證型肝癌研究發現，氣滯血瘀型以巨塊型為主，且更易形成癌栓，氣陰兩虛型中結節型最多。劉新愛等［27］運用MRI肝臟特異性對比劑影像分析發現，腫瘤直徑最大者多為氣滯證，濕熱證次之。綜上，中醫證型與腫塊大小有一定相關性，其中氣滯血瘀型較顯著，且多為巨塊型，癌栓形成幾率大，病情進展迅速，預后多不良。

2.3 肝癌中醫證型與肝癌分期關系肝癌早期多見于肝郁脾虛證，晚期多見于肝腎陰虛證、濕熱蘊結證［10］。張媛等［28］發現肝癌早期主要表現為脾虛濕困型，肝癌中期主要表現為肝腎陰虛型和氣滯血瘀型，肝癌晚期表現為濕熱聚毒型。蔣銳沅等［29］收集肝癌中醫證型病例發現肝癌中期患者多表現為肝郁脾虛證，晚期多表現為肝熱血瘀證，而中晚期則以肝腎陰虛證和肝膽濕熱證多見。

3 中醫證型與基因的關系

李夢萍等［30］探討肝癌肝郁血瘀證、氣虛血瘀證、肝瘀痰結證及肝膽濕熱證患者與肝組織微小RNA表達的相關性，各證型miR-122-3p水平均高于正常人，且氣虛血瘀組升高明顯，miR-182-5p水平在肝郁血瘀組、肝膽濕熱組和氣虛血瘀組中較高，miR-30b-5p水平肝膽濕熱組最低，miR-221-5p水平則在肝郁血瘀組和肝膽濕熱組最低，miR-221-3p水平在肝郁痰結組中最高，miR-21-5p水平在肝膽濕熱組較低于其他組。楊傳標等［31］對肝癌患者中脾虛證者、濕熱證者與野生型p53 mRNA、N-ras蛋白表達相關性研究，發現肝癌野生p53 mRNA表達與中醫證型存在相關性，濕熱證組野生型p53 mRNA表達水平顯著高于脾虛證，野生型p53 mRNA的表達可用于鑒別肝癌脾虛型和濕熱型，N-ras蛋白陽性表達水平脾虛證組略低于濕熱證組?；虺识鄳B性，基于各證型與某些特定基因的相關性，可將兩者相結合，深入研究藥物在基因層次中的作用［32-33］，環環相扣，為中醫藥治療提供更精準化的治療依據，從而提高肝癌患者生存率。

4 中醫證型與臨床數據

一個患者往往出現多個指標與多個證型相關。通過模型的構建，將多個因素進行層層篩選，最終確定獨立相關因素，從而降低判斷誤差，使中醫證型更加客觀、精準化［34］。此外，林棟毅等［35］發現中醫證型與多個客觀指標相關，通過對原發性肝癌中醫證型的臨床判斷模型的構建，將相關指標進行逐一篩選，最終得出BCLC分期、TBil、ALBI、Alb對肝癌中醫證型的判斷有一定價值：ALT值越大、BCLC分期越晚，最有可能為濕熱蘊結型；ALT值越小、BCLC分期越早，則為肝郁脾虛型的可能性大。TBil、ALBI值越小，Alb值越大，最有可能為氣滯血瘀型。

5 討論

中醫辨證論治存在模糊性、抽象性、復雜性，客觀指標可補充其不足之處，使其向客觀化、精準化轉變［36］。探索與肝癌中醫證型相關的具體臨床指標，可為證候分型提供量化依據，有助于客觀判斷證候類型，且肝癌相關指標在中醫證型間存在明顯差異，證候越復雜，相關指標與正常值的偏差越大。

中醫“證”具有明顯的整體性，牽連著全身各個組織器官的微小病變，隨著科學技術的發展，人們可以借助檢驗、影像等技術探索疾病在機體內的具體表現，以達司外揣內之效。目前研究肝癌中醫證型與某個或多個客觀指標的相關性，較常借助logistic回歸分析、Pearson相關分析等線性測量方法，但不是嚴格意義的將證型定量化。近年來證候的定量化分析方法不斷更新，為中醫辨證量化提供了可能的新思路，為中醫證型量化架起研究的橋梁。盡管肝癌中醫證侯客觀化的研究取得了一定進展，但研究的層次不夠深入，僅停留在相關性的研究上，特異性和敏感性仍不高，臨床上仍難以應用。一些肝癌中醫證侯模型仍有待臨床的驗證。因此，對于中醫癥候定量化，仍需要我們多層次、多角度、多學科不斷的深入研究。