2型糖尿病睡眠障礙與認(rèn)知障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

黃振宇，郭冬麗，安紅偉，楊茜▲

(廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院〔柳州市壯醫(yī)醫(yī)院〕，a.內(nèi)分泌科，b.神經(jīng)內(nèi)科，廣西柳州 545001)

近40年來(lái)，隨著人口老齡化與生活方式的變化，我國(guó)2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)的患病率顯著增加，從1980年的0.67%飆升至2020年的11.2%，糖尿病從少見(jiàn)病變成一個(gè)流行病[1]。最近研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者普遍存在睡眠障礙，睡眠障礙不僅影響T2DM患者的血糖水平和胰島素抵抗，還可能加重其認(rèn)知功能的下降，目前已受到學(xué)者們廣泛關(guān)注。我們現(xiàn)對(duì)T2DM患者的睡眠障礙特點(diǎn)及其對(duì)認(rèn)知功能的影響等作一綜述。

1 T2DM合并睡眠障礙的流行病學(xué)

許多T2DM患者存在睡眠問(wèn)題(如失眠、催眠藥物使用、白天嗜睡等)遠(yuǎn)多于非T2DM患者[2]。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)睡眠問(wèn)題研究報(bào)道結(jié)果基本相似。LUYSTERT等[3]對(duì)美國(guó)的300例T2DM患者進(jìn)行睡眠質(zhì)量調(diào)查，以匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)總分≥5作為判斷睡眠質(zhì)量問(wèn)題的標(biāo)準(zhǔn)，有55%的T2DM患者存在睡眠障礙。SAKAMOTO等[4]對(duì)日本的3294例T2DM患者進(jìn)行睡眠質(zhì)量調(diào)查，以PSQI總分>5為標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)47.6%的T2DM患者存在睡眠不良。劉素香等[5]對(duì)國(guó)內(nèi)400例T2DM患者的睡眠質(zhì)量進(jìn)行調(diào)查，以PSQI總分>7為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示約47.0%的T2DM伴有睡眠質(zhì)量下降。

2 T2DM相關(guān)的睡眠障礙類型及其對(duì)糖代謝的影響

T2DM患者的睡眠障礙類型多樣，最常見(jiàn)的兩個(gè)臨床睡眠問(wèn)題是失眠和睡眠呼吸障礙，不同類型睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制有所不同。

2.1 失眠與糖代謝失眠是臨床最常見(jiàn)的睡眠障礙類型，指盡管有適當(dāng)?shù)乃邫C(jī)會(huì)和睡眠環(huán)境，依然對(duì)于睡眠時(shí)間和(或)質(zhì)量感到不滿足，并且影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)[6]。主要表現(xiàn)為睡眠起始或維持困難，常常伴隨夜間長(zhǎng)時(shí)間覺(jué)醒、睡眠時(shí)間不充足或睡眠質(zhì)量差，同時(shí)伴日間功能障礙[6]。目前失眠與糖代謝的關(guān)系越來(lái)越受到廣大研究者的關(guān)注，已有證據(jù)表明，失眠可增加肥胖和T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)[7]。ITANI等對(duì)153個(gè)前瞻性隊(duì)列研究的5 172 710名參與者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示與正常睡眠時(shí)間比較，睡眠時(shí)間≤7 h人群T2DM風(fēng)險(xiǎn)增加1.37倍[8]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)橫斷面研究顯示，睡眠時(shí)間≤6 h以及主訴睡眠質(zhì)量差的18～75歲的人群中，T2DM的發(fā)病率顯著高于睡眠時(shí)間6～8 h人群[9]，失眠嚴(yán)重程度與T2DM發(fā)病率呈正相關(guān)[10]。

失眠可導(dǎo)致食欲調(diào)節(jié)激素的變化、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性升高、下丘腦-垂體-腎上腺軸異?；钴S、體內(nèi)胰島素拮抗激素如生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)激素水平增加，從而降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，加重胰島素抵抗[11-12]。一項(xiàng)橫斷面研究對(duì)612名肥胖或超重者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，伴胰島素抵抗組的睡眠質(zhì)量總分顯著低于非胰島素抵抗組[11]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，連續(xù)4到14晚每晚減少3～4 h的睡眠會(huì)降低胰島素敏感性15%到25%，從而產(chǎn)生胰島素抵抗[12]。

2.2 阻塞性睡眠呼吸暫停與糖代謝睡眠呼吸障礙也稱為睡眠相關(guān)的呼吸異常，其中阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的發(fā)病率最高。OSA是睡眠時(shí)上氣道反復(fù)塌陷、阻塞引起呼吸暫停和低通氣，進(jìn)而導(dǎo)致頻繁發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥、胸腔內(nèi)壓力顯著波動(dòng)以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。OSA使睡眠片段化，深睡眠比例下降，影響糖代謝、胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞的功能[13]。OSA患者較無(wú)OSA者T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了1.35倍。而58%～86%的T2DM患者存在OSA，重度OSA患者患有T2DM的概率更高[14-15]。ARONSOHN等[16]曾對(duì)60名T2DM患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)77%的T2DM患者患有OSA，在調(diào)整了年齡、性別、種族、體重指數(shù)、糖尿病藥物數(shù)量、運(yùn)動(dòng)水平、糖尿病病程和總睡眠時(shí)間后，OSA嚴(yán)重程度與血糖控制差密切相關(guān)，與無(wú)OSA患者相比，輕度OSA患者的HbA1c增加1.49%，中度OSA患者增加1.93%，這種差異在重度OSA組中更為明顯，HbA1c增加3.69%。

反復(fù)出現(xiàn)間歇性低氧血癥以及睡眠覺(jué)醒可能導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性提高，下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能改變，脂肪細(xì)胞炎性因子的水平增加，從而降低胰島素敏感性和糖耐量水平，胰島β細(xì)胞功能障礙，引起T2DM的發(fā)生[15]。持續(xù)氣道正壓通氣可以使患者在睡眠期間保持上氣道開(kāi)放，是OSA患者的首選治療方法，該治療不僅能減少睡眠片段化和其他睡眠異常，而且可改善合并有OSA的T2DM患者的胰島素抵抗和血糖控制，降低患者的HbA1c[15]。

2.3 睡眠時(shí)間與糖代謝近年的研究發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)間的長(zhǎng)短與T2DM患者的胰島素抵抗、糖尿病的誘發(fā)事件和血糖控制不佳有關(guān)[17]。來(lái)自歐洲多中心1002名參與者的EGIR-RISC研究數(shù)據(jù)顯示，睡眠時(shí)間過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)均能降低胰島素的敏感性，表明睡眠在胰島素抵抗中起著重要作用，并可能與T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[18]。國(guó)內(nèi)唐麗娟等[19]對(duì)河北省5714名45歲及以上中老年人群調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，T2DM的患病率為5.86%，其中睡眠時(shí)間為<6 h/d、6～8 h/d及>8h/d的中老年人群T2DM患病率分別為10.97%、4.85%和7.09%，睡眠時(shí)間過(guò)短(<6 h/d)或過(guò)長(zhǎng)(>8 h/d)的中老年人群T2DM患病率都高于睡眠時(shí)間適中者(6～8 h/d)。最近的多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果也顯示，睡眠時(shí)長(zhǎng)與T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)呈“U形”關(guān)系，即睡眠時(shí)間過(guò)短(5 h或更短)或過(guò)長(zhǎng)(9 h或更長(zhǎng))都會(huì)增加代謝功能障礙，導(dǎo)致糖耐量受損，T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)增加，而每日持續(xù)睡眠時(shí)間在7～8 h時(shí)發(fā)生T2DM的危害和風(fēng)險(xiǎn)最低[8,20]。失眠及睡眠時(shí)間過(guò)短會(huì)導(dǎo)致代謝和內(nèi)分泌的改變、胰島素抵抗，而睡眠時(shí)間長(zhǎng)并不代表睡眠質(zhì)量好，也可能是睡眠質(zhì)量下降通過(guò)睡眠時(shí)間做補(bǔ)償。黎衍云等[21]研究顯示不論睡眠時(shí)間長(zhǎng)短，睡眠質(zhì)量差均與T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)和前瞻性數(shù)據(jù)表明，睡眠減少或過(guò)長(zhǎng)均與腫瘤壞死因子-β、白細(xì)胞介素-6和C反應(yīng)蛋白增加有關(guān)，炎性通路的激活參與T2DM發(fā)生發(fā)展過(guò)程[22]。

3 T2DM患者睡眠障礙與認(rèn)知功能損害

除睡眠障礙外，T2DM患者還伴有一定程度的認(rèn)知功能損害。有研究表明，T2DM患者阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)的發(fā)病率顯著高于正常糖耐量人群，T2DM發(fā)生VD的相對(duì)危險(xiǎn)性增加2.0～3.4倍，發(fā)生AD的相對(duì)危險(xiǎn)性增加1.8～2.0倍[23]。睡眠障礙也與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[24]。BUBU等[24]對(duì)來(lái)自27個(gè)觀察性研究69 216名參與者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有睡眠障礙者患AD、認(rèn)知障礙和臨床前AD的風(fēng)險(xiǎn)分別是無(wú)睡眠障礙者的1.55倍、1.65倍和3.78倍，總體患認(rèn)知障礙和/或AD的風(fēng)險(xiǎn)高出1.68倍，人群中約15%的AD可能由睡眠障礙觸發(fā)。

T2DM、睡眠障礙和認(rèn)知功能障礙三者具有一定關(guān)聯(lián)。SAETUNG等[25]在一項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，糖耐量異常患者的睡眠效率低下與認(rèn)知功能下降獨(dú)立相關(guān)，說(shuō)明睡眠障礙可影響T2DM前期和T2DM患者認(rèn)知功能變化。另一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的前瞻性隊(duì)列研究中，JIN等收集了39 135名年齡≥40歲的新診斷T2DM患者，平均隨訪時(shí)間為5.7年，確定有2029名T2DM患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降甚至癡呆，其中伴有睡眠障礙的T2DM患者較無(wú)睡眠障礙的T2DM患者患AD和其他形式癡呆的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了1.39倍和1.69倍，總體癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加了1.46倍，尤其在伴有睡眠障礙的T2DM男性和老年人患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高[26]。

睡眠障礙引起T2DM患者認(rèn)知功能下降的機(jī)制可能與腦部類淋巴系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)。腦部類淋巴循環(huán)系統(tǒng)主要由動(dòng)脈旁腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)流入通道、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上水通道蛋白-4介導(dǎo)的經(jīng)腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通路及靜脈旁腦間質(zhì)液(interstitial fluid，ISF)流出通道三部分構(gòu)成，它們通過(guò)ISF的轉(zhuǎn)流實(shí)現(xiàn)CSF與ISF的交換與排出。腦部類淋巴系統(tǒng)具有清除腦內(nèi)代謝廢物、減少細(xì)胞廢物累積，維護(hù)大腦正常功能的作用[27]。研究表明，睡眠期間腦部類淋巴系統(tǒng)活性增加，且星形膠質(zhì)細(xì)胞在睡眠期間會(huì)收縮，細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，利于ISF的流動(dòng)，促進(jìn)β-淀粉樣蛋白(amyloid beta-protein，Aβ)從大腦中清除。無(wú)論是動(dòng)物或人類試驗(yàn)均證實(shí)，睡眠剝奪后腦內(nèi)Aβ增加[27]。T2DM損害腦部類淋巴系統(tǒng)功能，使Aβ的沉積增加[28]。JIANG等[28]利用MRI和熒光成像技術(shù)研究T2DM大鼠海馬和下丘腦CSF與ISF交換，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非T2DM大鼠相比較，T2DM大鼠海馬中腦脊液Gd-DTPA對(duì)比劑從ISF的清除速度減慢了3倍，大鼠認(rèn)知缺陷與T2DM大鼠海馬內(nèi)Gd-DTPA對(duì)比劑和熒光示蹤劑的保留呈高度負(fù)相關(guān)。

此外，去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)在腦部類淋巴循環(huán)中也起著關(guān)鍵的作用。NE是大腦調(diào)節(jié)覺(jué)醒的重要神經(jīng)遞質(zhì)。有試驗(yàn)證明，將NE能受體拮抗劑注入CSF能夠抑制中樞NE的傳遞，可增加ISF的體積和腦部類淋巴循環(huán)的活動(dòng)[27]。T2DM可導(dǎo)致腦脊液NE的濃度變化，引起軟腦膜動(dòng)脈血管收縮，減少腦脊液流入。而睡眠剝奪時(shí)NE分泌亦增加，使腦脊液流入進(jìn)一步減少。也有研究指出，褪黑素可以抑制Aβ的積累，減少神經(jīng)細(xì)胞死亡，并降低胰島素抵抗，延緩AD的進(jìn)展速度。睡眠剝奪期間，褪黑素水平降低，褪黑素治療可以緩解T2DM引發(fā)大鼠記憶障礙[29]。因此，睡眠障礙與T2DM誘發(fā)癡呆的腦部類淋巴系統(tǒng)功能受損有關(guān)，T2DM合并睡眠障礙可能加重腦部淋巴系統(tǒng)功能損害，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降或各種癡呆的發(fā)生[29]。

4 小結(jié)

T2DM患者普遍存在睡眠障礙和認(rèn)知功能障礙。T2DM可降低腦部類淋巴通路活性，導(dǎo)致Aβ等有毒肽的清除效率降低，引起認(rèn)知能力下降。睡眠可以促進(jìn)類淋巴通路的活動(dòng)，提高大腦清除系統(tǒng)的效率。因此，睡眠障礙可能加重T2DM引起的腦部類淋巴系統(tǒng)功能損害，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降或各種癡呆的發(fā)生。而良好的睡眠可改善腦部類淋巴系統(tǒng)功能來(lái)緩解T2DM所致癡呆的神經(jīng)病理學(xué)改變，最終改善記憶功能和突觸可塑性。