原發性纖維肌痛綜合征患者外周血細胞因子水平的Meta分析

劉雅妮，牛紅青

(1.桂林醫學院附屬醫院全科醫療科，廣西桂林 541001；2.山西醫科大學第二醫院風濕免疫科，山西太原 030001)

纖維肌痛綜合征(fibromyalgia syndrome，FMS)是一組以全身廣泛性疼痛、對機械壓力和低溫刺激的疼痛敏感性增強為主要特征的臨床綜合征，常伴有疲勞、睡眠障礙、晨僵以及抑郁、焦慮等精神癥狀。FMS在臨床上比較常見，好發于女性，多見于20～70歲人群，其病因和發病機制目前尚不清楚[1]，發生和預后取決于神經內分泌、免疫和代謝因素等。目前，FMS的治療仍以藥物為主，可輔助認知行為治療、水浴、需氧運動等[2]，但療效尚未達到最佳效果。進一步研究FMS的發病機制仍然是探索新型治療手段的重要途徑。

研究已證實炎性細胞因子在類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發病過程中起著至關重要的作用，免疫失調會引起各種細胞因子升高，最終導致慢性炎癥發生[3]。國外有關FMS免疫炎性介質研究較多的有促炎細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及抗炎細胞因子IL-10等，但鑒于方法學以及樣本量的限制等，具體細胞因子的變化情況仍有爭議。國內有關FMS細胞因子水平的研究則鮮有報道。本研究收集國內外相關文獻進行綜合定量Meta分析，探討與健康人相比FMS患者體內幾種常見細胞因子水平潛在的差異，以期在FMS發病機制方面進行有益的探索。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略系統檢索EMBase、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普等電子數據庫，英文檢索詞：Fibromyalgia、Cytokines；中文檢索詞：纖維肌痛綜合征、細胞因子，檢索時限為數據庫建庫至2021年9月30日。中英文檢索采用主題詞、自由詞和布爾邏輯運算符相結合的方式進行檢索，英文檢索式(以PubMed為例)為：(fibromyalgia[MeSH terms]) OR (fibromyalgias) OR (fibromyalgia-fibromyositis syndrome) OR (fibromyalgia fibromyositis syndrome) OR (fibromyalgia-fibromyositis syndromes) OR (syndrome, fibromyalgia-fibromyositis) OR (syndromes,fibromyalgia-fibromyositis) OR (fibrositis) OR (fibrositides) OR (fibromyositis-fibromyalgia syndrome) OR (fibromyositis fibromyalgia syndrome) OR (fibromyositis-fibromyalgia syndromes) OR (myofascial pain syndrome, diffuse) OR (diffuse myofascial pain syndrome) OR (syndrome, fibromyositis-fibromyalgia) OR (syndromes, fibromyositis-fibromyalgia) OR (rheumatism, muscular) OR (muscular rheumatism) OR (fibromyalgia, secondary) OR (fibromyalgias, secondary) OR (secondary fibromyalgia) OR (secondary fibromyalgias) OR (fibromyalgia, primary) OR (fibromyalgias, primary) OR (primary fibromyalgia) OR (primary fibromyalgias) AND (cytokines[MeSH terms])；中文檢索式(以CNKI為例)為“細胞因子”并且“纖維肌痛綜合征”。所檢索文獻限中、英文報道，同時追溯所搜集相關文獻的參考文獻，搜索可能符合收錄標準的文獻并剔除重復文獻。

1.2 文獻納入和排除標準納入文獻標準：①已公開發表的研究或論文；②病例組均符合美國風濕病學會(ACR)中原發性FMS診斷，對照組均為健康人；③檢測項目為血細胞因子水平，包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及IL-10；④檢測方法為酶聯免疫吸附試驗測定(ELISA)、高效液相色譜法或化學發光法；⑤能直接或簡單計算提取臨床數據(均數±標準差)。排除文獻標準：①無明確FMS的診斷標準；②研究對象合并其他風濕性疾病者，研究對象包括其他慢性骨骼肌肉疼痛疾病者；③會議摘要、綜述類、病例報告或無法獲取全文的文章；④文獻質量太低，信息太少無法利用的文獻；⑤重復發表的文章；⑥指標數據僅有中位數、四分位數間距或檢測范圍的文章。

1.3 資料提取由2名研究者根據檢索策略進行文獻篩選，先閱讀文獻題目或摘要排除顯著不符合的研究后，進一步閱讀全文進行篩選，對符合要求文獻中的第一作者、發表年份、國家、樣本特征(樣本量、年齡、性別)、血細胞因子數據(包括樣本量、均數、標準差和P值)進行提取。如有分歧，則通過討論協商解決。以上數據提取后均記錄到Excel電子表格中。

1.4 文獻質量評價由2名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS)對納入的文獻進行質量評價。其中研究對象選擇總分4分，組間可比性總分2分，暴露因素測量總分3分，總得分滿分共9分。以滿足標準、不滿足標準及未描述判定各個標準以評價文獻質量，根據評分結果將文獻分為低質量文獻(0～5分)和高質量文獻(6～9分)。

1.5 統計學方法采用Stata 12.0軟件進行統計分析。由于本研究中個別納入文獻未提供血細胞因子的單位，故所有Meta分析均采用標準化均數差(SMD)為效應量。I2<50%認為同質，采用固定效應模型計算合并效應指標；否則認為異質，采用隨機效應模型計算合并效應指標，并采用亞組分析對異質性來源進行分析。條件允許下用Egger試驗進行發表偏倚分析。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果初步檢索獲得1109篇相關文獻，剔除重復文獻、不符合納入標準、無法提取數據的文章后，共有20篇納入本研究(19篇為英文文獻，1篇為中文文獻)，篩選流程如圖1。研究對象共1658例，其中953例FMS患者，705例健康對照。使用NOS量表對納入的20篇文獻進行質量評價：1篇文獻4分，5篇文獻5分，4篇文獻6分，7篇文獻7分，3篇文獻8分。納入文獻特征見表1。

表1 納入文獻的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 IL-1β5篇納入文獻[4-8]評估了FMS患者和健康對照組的外周血IL-1β水平，共429例研究對象，FMS組238例，對照組191例。合并效應量顯示FMS組與對照組外周血IL-1β比較差異無統計學意義(SMD=-0.18，95%CI：-0.82～0.46，P>0.05)。異質性檢驗結果顯示納入的各研究間存在統計學異質性(Q=39.08，P<0.05，I2=89.8%)。見圖2。

圖2 原發性FMS與健康人外周血IL-1β比較森林圖

2.2.2 IL-615篇納入文獻[4，6-19]評估了FMS患者和健康對照組的外周血IL-6水平，共1264例研究對象，FMS組764例，對照組500例。合并效應量顯示FMS組外周血IL-6水平高于對照組(SMD=0.81，95%CI：0.29～1.33，P<0.05)。異質性檢驗結果顯示納入的各研究間存在統計學異質性(Q=237.55，P<0.05，I2=94.1%)。進一步使用Egger試驗對漏斗圖進行對稱性檢驗(P<0.05)，提示存在發表偏倚。見圖3。

圖3 原發性FMS與健康人外周血IL-6比較森林圖

2.2.3 IL-814篇納入文獻[4-9, 12, 15-17, 19-22]評估了FMS患者和健康對照組的外周血IL-8水平，共1205例研究對象，FMS組706例，對照組499例。合并效應量顯示FMS組外周血IL-8水平高于對照組(SMD=0.71，95%CI：0.24～1.18，P<0.05)。異質性檢驗結果顯示納入的各研究間存在統計學異質性(Q=183.11，P<0.05，I2=92.9%)。進一步使用Egger試驗對漏斗圖進行對稱性檢驗(P<0.05)，提示存在發表偏倚。見圖4。

圖4 原發性FMS與健康人外周血IL-8比較森林圖

2.2.4 TNF-α11篇納入文獻[4-6,8,11,14,15,18,19,22,23]評估了FMS患者和健康對照組的外周血TNF-α水平，共946例研究對象，FMS組514例，對照組432例。合并效應量顯示FMS組與對照組外周血TNF-α水平比較差異無統計學意義(SMD=0.08，95%CI：-0.52～0.67，P>0.05)。異質性檢驗結果顯示納入的各研究間存在統計學異質性(Q=177.92，P<0.05，I2=94.4%)。進一步使用Egger試驗對漏斗圖進行對稱性檢驗(P=0.726)，提示不存在發表偏倚。見圖5。

圖5 原發性FMS與健康人外周血TNF-α比較森林圖

2.2.5 IL-106篇納入文獻[4,6,8,9,13,15]評估了FMS患者和健康對照組的外周血IL-10水平，共503例研究對象，FMS組281例，對照組222例。合并效應量顯示FMS組與對照組外周血IL-10水平比較差異無統計學意義(SMD=-0.45，95%CI：-2.06～1.15，P>0.05)。異質性檢驗結果顯示納入的各研究間存在統計學異質性(Q=232.91，P<0.05，I2=97.9%)。進一步使用Egger試驗對漏斗圖進行對稱性檢驗(P=0.520)，提示不存在發表偏倚。見圖6。

圖6 原發性FMS與健康人外周血IL-10比較森林圖

3 討 論

近期一項研究發現FMS患者體內的IgG可以增加人體的痛覺敏感性，該研究將來自FMS患者的IgG注射至小鼠體內后，發現小鼠對壓力和寒冷的敏感性迅速增加，而隨著IgG的清除，這種現象會隨之消失，考慮FMS也是一種免疫相關性疾病[24]。FMS軀體癥狀的出現是否由炎性細胞因子異常釋放所介導，目前尚無定論[25]。本研究采用Meta分析法，定量分析了FMS患者外周血中IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α水平，結果發現：與健康對照組相比，FMS患者的外周血IL-6、IL-8水平升高，但IL-1β、IL-10及TNF-α水平無明顯變化。

眾所周知，慢性疼痛是FMS較為重要的核心癥狀。而巨噬細胞、中性粒細胞和受損的周圍神經纖維釋放的多種細胞因子則可影響脊髓中的神經膠質細胞，導致中樞致敏，從而引發機體慢性疼痛[26]。脊髓星形膠質細胞中IL-1β觸發的細胞因子級聯反應可能會導致局部細胞(神經元和神經膠質細胞)的激活，并可能導致慢性疼痛的長期維持[27]。TNF-α則可通過p38MAPK依賴性途徑快速致敏大鼠背根初級感覺神經元中的P2X3受體從而引發疼痛[28]。人外周血TNF-α升高也是引發與創傷后應激障礙相關的異常性疼痛以及維持中樞和外周致敏的重要因素[29]。IL-6不僅可與免疫和神經膠質細胞相互作用，還可與疼痛通路上的神經元相互作用，最終導致疼痛[30]。阻斷IL-8信號通路很可能是治療慢性腰痛的可行療法[31]。在某些慢性疼痛狀態下，患者的抗炎細胞因子IL-10表達會受到抑制[32]。研究還表明，能夠感知炎性細胞因子的TRPV1通路參與了纖維肌痛模型小鼠中傷害感受和抑郁樣行為的發展和維持[33]。

相比之下，O'MAHONY等[34]的系統評價共納入了22項相關研究進行定量分析，結果顯示：與健康對照組相比，FMS患者的外周血IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α水平均升高，只有IL-1水平無明顯變化。與其納入文獻進行對比后發現，O'MAHONY等并未能全部剔除重復研究人群的研究。另外，可能與檢索的數據庫不同及檢索時間差異有關，本文共8項研究與其無重疊，而且包括了1篇中文文獻。

本Meta分析研究異質性高，這可能與納入文獻研究對象的年齡、性別、種族、地域、實驗方法、文獻研究質量不同等多種臨床因素有關。但在對各指標分別按照以上因素進行亞組分析時發現研究異質性并無明顯降低，這提示還有更多可能影響異質性產生的因素存在。

綜上所述，本Meta分析結果顯示FMS患者外周血IL-6、IL-8水平高于健康對照組，提示免疫炎性因素可能是FMS的重要發病機制，將來有必要開展更多有關FMS與炎性細胞因子的相關研究。此外，本研究存在一定的局限性：僅納入20篇文獻，病例數相對不多；剔除了研究數據只有中位數、四分位數間距/范圍的研究，造成了一定的選擇偏倚。另外，本研究只包含了中英文文獻，未搜索到其他文種文獻，這可能會導致一定的發表偏倚。未來研究設計需綜合考慮以上因素。