新生兒黃疸篩查方法的研究進展

龐鑫 綜述 樊利春 審校

1.南華大學，湖南 衡陽 421001；2.海南省婦女兒童醫學中心，海南 海口 570100

目前，新生兒黃疸在世界范圍內仍威脅著許多新生兒的健康。新生兒黃疸是新生兒時期的常見癥狀，依據黃疸發生的嚴重程度可分為生理性和病理性。根據相關調查，約80%的早產兒和約50%的足月兒可患生理性黃疸[1]；而病理性黃疸的發生率則相對較低，但發現和治療不及時可能導致嚴重的并發癥，甚至發生死亡[2]。據統計，全世界每年約有11.4 萬名嬰兒因為新生兒黃疸治療不及時而死亡，為了降低死亡率，每年約有100 萬罹患新生兒黃疸的患兒需要進行治療[3]。在發達國家，重癥高膽紅素血癥的發病率在(2～42)/100 000 活產兒[4]。在發展中及不發達國家，因衛生保健設施及治療資源有限，重癥高膽紅素血癥的發病率則相對更高[5]。美國的一項研究指出，若不接受治療，每年有(1～3)/10 萬活產兒發展成為膽紅素腦病[6]。瑞典一項類似的研究也指出，在2008—2016年，在該國≥35 周胎齡的近足月或足月兒中，嚴重黃疸的發生率約為6.8/100 000，而核黃疸發生率約1.3/100 000[7]。在非洲和亞洲、拉丁美洲、撒哈拉及東歐，重癥黃疸發展為膽紅素腦病的比例約為73/100 000 活產兒，死亡率約為119/100 000活產兒[3]。相關研究也表明，印度的新生兒高膽紅素血癥的死亡率為730/100 000 活產兒[8]。在我國，由于新生兒黃疸的規范監測和隨訪制度有待完善，新生兒膽紅素腦病發生的概率并不低[9]。2009年我國的一項大規模新生兒膽紅素腦病流行病學調查(由中國新生兒膽紅素腦病研究協作組牽頭開展)發現，我國2009年1～12 月28 家醫院共計報告348 例新生兒膽紅素腦病病例，約占收治患兒總數的4.8%[10]。我國基層及偏遠地區的發生率可能會更高。重度高膽紅素血癥的早發現、早治療是預防膽紅素腦病的前提和關鍵[11]。醫務人員通過篩查手段測定新生兒的膽紅素水平，評估重度高膽紅素血癥發生的可能及風險，給予適當的干預，進而可以有效地預防膽紅素腦病，以上數據也更強調了新生兒黃疸篩查的重要性[12-14]。本文就新生兒黃疸早期篩查方法的發展歷程進行追溯介紹，主要從已經淘汰的黃疸視覺評估、目前普遍應用的經皮膽紅素測定(TcB)和近年來發展起來的基于智能手機的新生兒黃疸移動監護應用軟件等方面進行闡述。

1 黃疸視覺評估

在過去的幾個世紀里，新生兒黃疸一直威脅著新生兒的生命健康[15]。然而直到1969年，Kramer[16]才通過研究發現皮膚黃染與血清膽紅素(TSB)增高有關。在很長一段時間里，黃疸的視覺評估一直作為一種評估新生兒黃疸嚴重程度的重要方法，許多研究者評估了黃疸視覺評估的準確性和可靠性[17-19]。Riskin 等[18]分析了1 129例足月兒和晚期早產兒的黃疸視覺評估與TSB 濃度之間的相關性，他們得出的結論是，視覺評估在出院前檢測重癥高膽紅素血癥是不可靠的，約60%的新生兒會被錯誤分類，導致隨訪不足。2009年，Keren 等[19]對522 例足月兒和晚期早產兒進行了前瞻性隊列研究表明高膽紅素血癥的病情進展與TSB 濃度的相關性較差。Dr.Maisels對視覺評估的有效性表示懷疑，稱“膽紅素眼睛不存在”，它既不客觀，也不準確，觀察者之間的個體差異性較大[17-19]。盡管有這些局限性，但在當時的許多國家，黃疸的視覺評估仍然是篩查重癥高膽紅素血癥的重要方法，當時的臨床醫生需要更可靠的方法來篩查新生兒的高膽紅素血癥。

為了減少觀察者之間視覺評估的差異性，研究者開發了不同的篩查工具。Davidson等[17]利用壓舌板按壓下頜的黏膜及前額或下巴的皮膚來檢測早期黃疸。1958 年Allen[20]利用有機玻璃來發現早期黃疸，制定有兩到六種不同程度呈逐步梯度排列的黃色的有機玻璃標尺，壓在新生兒的鼻子、前額或嘴唇上，皮膚的黃色與有機玻璃標尺的黃色相匹配，每個顏色都對應相應的TSB水平范圍。Gosset[21]通過研究每一種黃色顏色和TSB濃度范圍之間的相關性，發現玻璃尺具有缺乏準確性、缺乏顏色標準化等局限性。

2 經皮膽紅素測定法(TcB)

1978 年，Hannemann 等[22]和Peevy[23]發明了一種無創的檢測方法，即通過測量皮膚和皮下組織的不同波長的光密度的差異變化來估計皮膚黃染程度。兩年后，Yamanouchi 等[24]發現了新生兒及低體質量新生兒的TSB 濃度和皮膚黃染程度之間的線性關系。這些研究為TcB無創檢測設備的產生提供了理論基礎。TcB 測定儀從20 世紀80 年代開始就已經在國外被應用于臨床[25]，具有無創、快速、易于學習等優點，隨后逐漸成為新生兒黃疸的常規篩查工具。早期的TcB測定儀是通過儀器內的藍光、綠光兩種濾光器測定經皮下反射回來的光線光波，通過計算兩種光波的吸光度差異進而來測算出膽紅素的水平。由于該測定儀的原理對皮膚顏色的依賴較大，因此會受到如膚色深淺、黑色素、真皮厚度等因素的影響[26]。之后研究者也一直在通過改進TcB 測定儀電路和光路來減少這種影響。目前普遍應用的TcB測定儀，是通過對反射光的波段進行光譜分析，轉化為吸光度單位光密度，根據膽紅素的吸光度峰值計算出膽紅素的濃度。這種方法能夠將新生兒因皮膚膚色深淺、黑色素、真皮厚度等因素的干擾剔除，測定值只與皮下毛細血管床和皮下組織中的膽紅素的濃度呈正相關，比傳統的測量方法更準確可靠[26]。

在對健康新生兒TcB估計值的研究中發現TcB與TSB 呈線性相關，當出現中度黃疸時監測的TcB 常略低于TSB[27]。TcB估計值與血清TSB測量值相關系數在0.70～0.97之間[28-29]，其相關性會受到光療、測量位置以及胎齡等多種因素的影響[27]。除此之外，TcB 測量儀本身也有局限性，測量值的上限讀數一般不超過340 μmol/L，還存在低值時高估TSB、在高值時低估TSB 的可能[30]。為了克服經皮膽紅素測定法的缺點，提出了TcB 界限值的制定方法，即估計的TSB值以最大限度地降低高值低估的風險[31]。Aranda Cazón 等[32]研究表明，在不同的足月兒和早產兒中，TcB讀數超過205 μmol/L 應采用標準實驗室方法進行檢查確認。Kitsommart 等[33]通過研究胎齡≥35 周的亞洲新生兒，用TcB 測量值204μmol/L作為預測TSB≥255μmol/L的界值，經測算靈敏度是96%，特異度是58%。

通過大量的TcB 測量，學者繪制出新生兒小時經皮膽紅素百分位曲線圖，以評估健康足月兒和晚期早產兒發生嚴重高膽紅素血癥的風險。Yu 等[34]分析國內的9 174名健康足月兒及近足月兒的經皮膽紅素測定值，共發生972例新生兒高膽紅素血癥，新生兒小時經皮膽紅素百分位曲線圖的第75 百分位曲線預測高膽紅素血癥的敏感度和特異度分別為79.8%、81.9%，均在較高水平。Romagnoli 等[35]共納入2 167 名新生兒，患嚴重高膽紅素血癥共有55 例(2.5%)，線性回歸分析顯示，TcB與TSB之間存在顯著相關性(r=0.857 0，P＜0.000 1)。配對TcB和TSB 測量值之間的標準差為1.0 mg/dL，第75百分位百分位曲線預測具有很高的敏感性和特異性，該研究表明第75百分位曲線預測能夠準確預測出生48 h 后的新生兒患高膽紅素血癥的風險。因此Yu 等[34]和Romagnoli 等[35]得出這樣的結論：新生兒小時經皮膽紅素百分位曲線圖能夠用于預測健康足月及近足月兒罹患高膽紅素血癥的風險。

美國兒科學會建議新生兒在出院前要通過TcB的檢測進行新生兒黃疸的篩查，但在不同國家、不同醫院TcB 的使用有所不同，從不篩查到選擇性篩查或常規篩查[36]。TcB盡管受很多因素影響并具有一定的局限性，但具有無創、操作方便、結果實時、價格優惠等優點，目前仍是監測新生兒黃疸的首選方法。

3 新生兒黃疸移動監護應用軟件

鑒于當今社會智能手機的廣泛使用，目前在智能手機拍照功能的基礎上進行新生兒黃疸移動監測的APP 已經研制成功，并已經在新生兒黃疸居家監測中啟用。其原理是利用先進的數字圖像處理技術對新生兒皮膚照片進行處理、分析，根據移動監護APP 預測出的膽紅素值對新生兒存在高膽紅素血癥的風險進行提示。該手機黃疸監測軟件需配合專用比色卡使用，將顏色校準卡放置于新生兒皮膚上進行拍照，將圖片上傳至服務器，通過云端計算來評估新生兒高膽紅素血癥的風險。鑒于智能手機的廣泛使用，即使是在中低收入國家，人們也開發了不同的智能手機應用程序，以促進新生兒黃疸篩查，這些應用程序利用新生兒皮膚和鞏膜的黃染變化來進行[37-39]。顏色校準卡有助于衰減周圍環境的光照條件的變化，便于圖像捕獲和數據提取。通過利用校準卡，可以校準具有不同鏡頭質量的不同品牌的智能手機。在將基于智能手機估計的皮膚膽紅素值與TSB進行比較的研究中，它們之間的相關性系數為0.48～0.91[40-41]。在智能手機估計的鞏膜膽紅素值與TSB進行比較的研究中，它們的相關性系數為0.73～0.86[42-43]。Taylor等[44]研究表明他們的圖像膽紅素估計值和TSB 之間的標準差是(0.17±31)μmol/L，約92%的膽紅素值與相應的TSB水平相差在51μmol/L以內。當TSB≥291μmol/L的靈敏度為100%，特異性為76.4%。Aune等[41]研究表明了圖像估計值與TSB之間差異的標準差是(0.2±41)μmol/L，當TSB＞250μmol/L的敏感性為100%，特異性為69%。這一發展預示著基于智能手機的膽紅素評估作為高膽紅素血癥篩查工具新時代的開始。在一般情況下，健康新生兒在出生后的較短時間內便會隨母親一同出院，在居家環境下進行TcB以及TSB的測定存在諸多不便，而基于智能手機的膽紅素評估方式，具有方便、無創、廉價等特點，可輕松解決諸多新生兒出院后隨訪及黃疸監測的難題。而且有研究表明，在移動監護應用軟件監測新生兒黃疸的情況下，“醫生-家庭聯動模式”可以更好地降低膽紅素腦病的發生率，減少相關治療帶來的資源消耗和經濟損失[45]。

4 總結

綜上所述，任何新生兒都有發展為高膽紅素血癥及膽紅素腦病的風險，及時發現和早期治療對于降低重癥高膽紅素血癥發病率具有重要意義。從最開始黃疸的視覺評估到經皮膽紅素測定，再到新生兒黃疸移動監護軟件的應用，隨著科技的進步，新生兒黃疸篩查的手段也在不斷的發展。新生兒黃疸的視覺評估由于缺乏準確性，目前已基本淘汰。隨后的TcB具有無創、快捷、成本低等優點，且良好的靈敏度及特異性已被相關研究證實[33-35]，目前在醫院得到廣泛的應用，甚至部分取代了侵入性的TSB測量方法，但新生兒在出院后，TcB的使用被限制。此時，居家即可進行膽紅素遠程監測的移動監護軟件，完美地解決了這一問題，而相關研究者也驗證了其準確性[41，44]，在特定情況下其靈敏度甚至可達100%[41]。但血清TSB檢測仍然是膽紅素檢測的金標準，任何新生兒黃疸在進行治療前都必須要經過血清TSB檢測明確診斷后方能進行。每種篩查手段都有其優勢和不足，醫護人員要學會正確使用新生兒黃疸的常用篩查手段，便于早發現、早診斷、早治療，才能減少新生兒膽紅素腦病的發病率及由其帶來的各種并發癥，進而促進新生兒的健康成長。