炎癥在糖尿病腎病中的致病性及其治療的研究進展

賀楓，劉遠方，楊睿斐，劉媛媛，路興華，王金羊

（1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.鄭州大學第五附屬醫院腎內科，河南 鄭州 450052；3.甘肅省人民醫院內分泌科，甘肅 蘭州 730000）

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DN）是1型和2 型糖尿病的常見并發癥，也是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的主要原因，增加了慢性腎臟疾病的發病率及糖尿病患者的死亡率。DN是一種多因素疾病，其特征在于高血糖水平、晚期糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活等血流動力學和代謝因素的復雜的相互作用。目前糖尿病患者的治療主要是嚴格控制血糖、血壓及血脂。然而，這些干預措施并不能阻止患者CKD 進展[1]。因此，尋找針對DN 的新治療方法迫在眉睫。炎癥是一種響應有害物質而激活以維持組織穩態和完整性的反應機制。然而，炎癥反應的慢性激活會引發附帶的傷害作用[2]。研究發現[3]，炎癥反應在糖尿病并發癥的發生和進展中的具有關鍵作用。因此，調節炎癥反應已成為預防及減輕糖尿病腎病的潛在方法。這些治療方法主要是基于抑制參與炎癥反應的粘附分子、趨化因子、細胞因子、免疫細胞和細胞內信號通路[4]。因此，本文主要對炎癥反應與DN 的關系以及免疫細胞、免疫炎癥介質和細胞信號通路在DN 中的作用作一綜述，以期為DN 的預防和治療提供理論支撐。

1 炎癥反應與DN 的關系

在DN中，高血糖促進受損的腎小球和腎小管細胞表達炎癥介質（趨化因子和細胞因子），這些促炎因子可通過NF-κB、JAK/STAT、TGFβ/Smad 等信號通路誘導細胞外基質沉積和肌成纖維細胞的分化、增殖，從而導致腎損傷[5，6]。炎癥病灶滲入后，與腎小球和腎小管細胞相互作用，激活基質腎細胞并釋放趨化因子、細胞因子和促纖維化因子，從而放大炎癥反應加重腎損傷[7]。

此外，在DN 中氧化應激和炎癥反應之間存在密切的關系。氧化應激可通過NF-κB 和激活蛋白-1（activating protein-1，AP-1）來促進促炎因子的釋放。并且，葡萄糖會增加患者血漿中的IL-6、IL-18的濃度，而抗氧化劑谷胱甘肽則會降低促炎因子的表達[8]。同時，在糖尿病患者中發現[9]，氧化應激標志物與細胞間粘附分子（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和其他炎癥介質之間存在強烈且獨立的關系。因此，細胞粘附分子、趨化因子和細胞因子在與DN 相關的腎損傷中起關鍵作用。

2 免疫細胞在DN 中的作用

2.1 巨噬細胞 巨噬細胞作為DN 發生過程中被早期招募的免疫細胞，與疾病的發生發展密切相關。巨噬細胞通過激活活性氧、促炎細胞因子、趨化因子等誘導DN 腎損傷。此外，巨噬細胞活化和積累與高血糖、腎小球/腎小管損傷、內皮活化和腎功能下降呈正相關，且巨噬細胞還可誘導蛋白尿和腎小球硬化[10]。在DN 的早期和中期，浸潤的巨噬細胞主要是單核細胞，并分化成促炎性M1 表型。M1 巨噬細胞產生大量的TNF-α，加速DN 的炎癥過程[11]。此外研究證實[12]，促炎的M1 巨噬細胞與糖尿病腎損傷密切相關。總之，巨噬細胞表型和功能最終決定了DN 的結局。然而，M2 巨噬細胞分泌IL-10，具有有效的抗炎作用[12]。因此，誘導M2 表型一直是DN免疫治療的關鍵目標之一。

2.2 樹突狀細胞 樹突狀細胞（dendritic cell，DC）是許多器官中的單核吞噬細胞。在腎臟中，DC 充當先天免疫和適應性免疫之間的橋梁，并在DN 進展過程中參與腎小管間質免疫細胞串擾。成熟的DC產生細胞因子激活T 淋巴細胞和腎巨噬細胞，從而介導炎癥和腎損傷[13]。研究發現[14]，Fms 樣酪氨酸激酶3 抑制劑，可減少DC 的數量和成熟，并改善炎癥和CKD。

2.3 淋巴細胞 研究表明[15]，糖尿病患者腎間質中活化的CD4+、CD8+T 細胞增加，并促進IFN-γ 和TNF-α 的釋放，進而激活巨噬細胞和內皮細胞促進炎癥反應，并導致纖維細胞的纖維化，增加白蛋白尿。研究發現[16]，CTLA4-Fc 通過阻斷全身T 細胞激活來改善糖尿病腎病。其中，CD4+T 細胞中的調節性T（Tregs）和T 輔助亞型17（Th17）細胞與DN 的腎損傷密切相關[14]。靶向Th17 細胞的霉酚酸酯可減輕DN 小鼠的蛋白尿和腎小管間質纖維化[17]。此外，B細胞在T1DM 發展過程中也發揮重要作用，然而B細胞在糖尿病腎病中的作用尚不清楚，可能通過抗原提呈、抗體產生、免疫復合物產生和或細胞因子產生等方面的作用參與糖尿病腎病的發展[18]。

3 免疫炎癥介質在DN 中的作用

3.1 ICAM ICAM 參與血液和組織之間的白細胞運輸。這些分子介導白細胞在血管內皮細胞上的滾動，并將它們緊密粘附在內皮上，從而進一步被募集到炎癥病灶。因此，ICAM 介導白細胞和內皮細胞之間的相互作用，在DN 中起關鍵作用。有許多ICAM 參與糖尿病相關腎損傷的發生和發展，ICAM-1 與糖尿病患者的尿白蛋白排泄率或微量白蛋白尿有關、血管細胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）水平與蛋白尿相關[19]。另有研究表明，血管粘附蛋白-1（vascular adhesion protein-1，VAP-1）與eGFR 下降和白蛋白尿有關。此外研究發現[20]，口服VAP-1 抑制劑ASP8232 聯合RAS 阻斷劑可延緩腎損傷的進展。

3.2 趨化因子 趨化因子是參與腎小球和腎小管間質炎癥的可溶性小信號蛋白。這些分子由腎細胞招募和激活白細胞而釋放的。在DN 患者腎活檢中發現了大量的趨化因子，如CCL2、CCL5、CXCL5、CXCL8、CXCCR2、CCR4、CX3CR1。隨著巨噬細胞浸潤、蛋白尿和腎功能下降，趨化因子的表達逐漸升高。因此，許多趨化因子參與糖尿病腎病的進展。研究報道[21]，在糖尿病動物模型中，趨化因子及其受體的拮抗藥物具有減緩腎損傷的作用。

3.3 細胞因子 TNF-α 影響白細胞的招募和激活，加劇DN 相關的炎癥反應。在糖尿病腎臟中，TNF-α 及其受體TNFR1 和TNFR2 參與細胞因子、趨化因子、生長因子、細胞外基質蛋白的合成，并介導對足細胞、系膜細胞、內皮細胞和上皮細胞的多種細胞毒性作用。此外，在DN中，患者的血清和尿中TNF-α水平升高且與糖尿病患者的蛋白尿密切相關，表明TNF-α 是DN 潛在的預后生物標志物。臨床研究發現[22]，可溶性TNF-α 拮抗劑（TNFR:Fc）可降低尿中TNF-α 的濃度以及減緩DN 相關的腎損傷。IL-6 是一種在炎癥病理中起關鍵作用的細胞因子。研究發現[23]，IL-6 增加了2 型糖尿病患者發生腎病的風險，并且在DN 患者尿液中IL-6 水平升高，因此IL-6與DN 的發生發展密切相關。IL-18 是IL-1 細胞因子家族的成員，由炎癥小體激活，可誘導與細胞凋亡、氧化應激、血管生成和細胞粘附相關的另一種細胞因子和促炎基因的表達，如NOX-4、p53、Il-8、TNF-α、VEGF 和ICAM-1。糖尿病患者腎小管上皮細胞中MAPK 信號通路的激活可上調IL-18 的表達，并且IL-18 已是血清和尿液中的DN 的預測標志物[24]。以上研究結果表明，任何能夠抑制IL-18 表達的藥物都可能成為預防或治療糖尿病腎病的潛在治療因素。

4 DN 中相關炎癥反應信號通路

4.1 NOD 樣受體 核苷酸結合寡聚化結構域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）樣受體（NLR）是模式識別細胞質受體，與糖尿病中的先天免疫、炎癥和代謝密切相關。其中，含核苷酸結合寡聚化結構域的蛋白1（NOD1）和NOD2 是導致DN炎癥的信號轉導通路的關鍵成員。高葡萄血濃度增加了系膜細胞中NOD1 和NF-κB 的表達，然而NOD1 抑制劑ML130 降低了炎癥反應。此外，高血糖激活了腎小球血管內皮細胞中NOD2 的表達，從而以MEK/ERK 介導的方式促進了內皮細胞向間質細胞的轉化[25]。

NLRP 家族含有pyrin 結構域的蛋白（NLRP），由NLRP1、NLRP3、NLRP6 和NLRC4 組成，它們是不同炎癥小體的關鍵成分。炎癥小體與代謝紊亂相關，如糖尿病、肥胖癥和動脈粥樣硬化等。其中，NLRP3 炎性體的激活參與了DN 中炎癥反應的產生和持續炎癥。另外，高血糖會增加NLRP3 的表達并激活Caspase-1，從而誘導IL-1β 和IL-18 的釋放。在糖尿病小鼠中，阻斷NLRP3 基因后改善了腎功能和炎癥以及Smad3 信號通路的激活[25，26]。

4.2 Toll 樣受體 Toll 樣受體（TLR），尤其是TLR2 和TLR4 在DN 中的重要作用。TLRs 通過NF-κB 信號通路誘導腎損傷和纖維化。因此，減少與TLRs 相關的炎癥反應可能為糖尿病腎病提供新的治療方法。在晚期DN 小鼠模型中，給予TLR4 拮抗劑CRX526可顯著降低白蛋白尿、血尿素氮、腎小球肥大、腎小球硬化和腎小管間質損傷[25]。

4.3 NF-κB NF-κB 是一種普遍存在的轉錄因子，可調節趨化因子、細胞因子和粘附分子的表達。目前可通過靶向受體、上游激活激酶、蛋白質降解、銜接分子、核易位和DNA 結合等方法抑制NF-κB 的表達。研究表明[26]，抑制NF-κB 在DN 相關的病理生理過程具有潛在的有益作用。如Celastrol 是NF-κB 抑制劑，可改善胰島素抵抗、體重、腎損傷、促炎細胞因子水平和系膜基質細胞擴大[27]。

5 新型糖尿病藥物在DN 中的抗炎作用

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑可減少腎小管對葡萄糖的重吸收。有證據表明[28]，新型的口服降糖治療改善了2 型糖尿病患者的腎損傷。臨床試驗表明，SGLT2 抑制劑（SGLT2i）對DN 的炎癥反應具有抗炎作用。如達格列凈可降低腎臟巨噬細胞浸潤，減少炎癥因子，改善腎功能[29]。在臨床領域，已經開展了一些關于SGLT2i 在糖尿病患者中的作用研究，且其效果得到臨床認可。Hiruma S等[30]對CVD 高風險的T2DM 患者進行研究，結果顯示予以恩格列凈治療可降低DN 的發生率和腎功能的損傷。另有研究表明[31]，經二甲雙胍和卡格列凈治療后，患者TNFR1、IL-6、金屬蛋白酶7 和纖連蛋白1水平降低。因此，SGLT2i 有助于逆轉與炎癥、細胞外基質更新和纖維化相關的分子過程。此外，二肽基肽酶4 抑制劑（DPP4i）對糖尿病腎病的保護作用也已得到證實。其中，西格列汀具有腎保護作用，包括抗氧化、脂毒性介導的炎癥和抗纖維化作用[32]，其在治療T2DM 方面具有顯著效果。GLP-1 受體激動劑可增強葡萄糖依賴性胰島素合成和分泌、β 細胞增殖、抑制β 細胞凋亡、延遲胃排空和通過減輕體重的飽腹效應來進行調節食欲，并通過飽腹感影響食欲與減輕體重，從而控制肥胖和T2DM 患者的代謝，還可減少白蛋白尿和組織學腎損傷，并下調與炎癥相關的基因（NF-κB、TNF-α、MCP-1）[33]。總之，這些新型抗糖藥物對糖尿病患者心血管和腎臟并發癥的治療提供了更多選擇。

6 總結與展望

DN 是導致CKD 及ESRD 的主要原因之一。目前糖尿病患者的治療方法包括控制血糖、膽固醇和高血壓，但對ESRD 和心血管風險提供不完全的保護。因此，迫切需要對DN 患者應用更有效的治療方法。總之，新興的DN 治療方法集中于調節控制DN功能和結構異常的炎癥通路上，如控制某些趨化因子及其受體、細胞因子、NF-κB、NOD1、NOD2、NLRP3 炎性小體、TLR4 和TLR2 通路可有效減緩DN的發展。此外，巴瑞替尼和卡那單抗在DN 患者治療中取得了良好的效果。盡管最近SGLT2i 和GLP-1 RA 的臨床試驗已經對DN 患者產生了有益的影響，但其他特定的抗炎作用需要進一步研究，使患者可以從中受益。